Editing genetico

Editing genetico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genetico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genetico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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doudna, crispr

La scienziata ha ripercorso l'origine di CRISPR e ne ha disegnato il futuro, tra terapie, agricoltura, AI e la responsabilità di chi ha imparato, e insegnato al mondo, a riscrivere il DNA 

Per Osservatorio Terapie Avanzate CRISPR è stata la scoperta che ha reso concreta l'idea che le malattie genetiche potessero essere non solo raccontate, ma anche corrette. Per questo, essere seduti in platea all'Allianz MiCo di Milano, il 26 giugno scorso, ad ascoltare dal vivo Jennifer Doudna - la donna che quella scoperta l'ha fatta, insieme a Emmanuelle Charpentier, vincendo per questo il Premio Nobel per la Chimica nel 2020 - è stato davvero emozionante. Doudna è salita sul palco del WOMA Forum – Inspiring the WOrld of pharMA, in un panel intitolato alla ricerca come motore fondamentale del progresso. Doudna ha dialogato con Andrea Grignolio, professore di Storia della Medicina all'Università Vita-Salute San Raffaele, in una conversazione che ha attraversato vent'anni di scienza: dalle origini della scoperta alle sue applicazioni più recenti, dalle domande etiche più scomode fino all'incontro, ormai inevitabile, tra CRISPR e intelligenza artificiale. 

Epitope editing, trapianto cellule staminali

Gabriele Casirati (Boston): “La strategia consente di nasconderle all’azione dei trattamenti immunoterapici, permettendo un arricchimento in vivo del midollo osseo trapiantato”

Nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche (autologo oppure allogenico) una fase critica è data dal condizionamento, che richiede l’uso di farmaci chemioterapici e/o protocolli di radioterapia allo scopo di liberare il midollo osseo dalla maggior quantità possibile di cellule malate, creando spazio alle nuove cellule progenitrici. Inoltre, il condizionamento svolge un netto effetto immunosoppressore, per superare le barriere immunitarie dell’ospite. Si tratta dunque di una fase “aggressiva”, che precede quella di ricostruzione di un midollo sano ma, come si può intuire, un organismo debilitato e sofferente può faticare a tollerarne i contraccolpi. Di recente sono stati sviluppati regimi di condizionamento ad intensità ridotta ma oggi si guarda soprattutto alle terapie avanzate, quale possibile leva per rendere più tollerabile ed efficace la fase di condizionamento.

embrione, editing germinale

Un laboratorio statunitense ha perfezionato l’uso degli editor di seconda generazione ma preoccupano gli intrecci con il business della selezione degli embrioni 

La prima testata a dare la notizia del “primo editing di precisione” su embrioni umani è stata il New York Times, con un titolo che poi ha dovuto rettificare. In effetti gli esperimenti presentati l’1 giugno su bioRxiv da Dieter Egli e colleghi non rappresentano una prima volta. Già nel 2017 e nel 2018 due gruppi cinesi avevano pubblicato lavori su embrioni umani modificati con questa piattaforma CRISPR che corregge le singole lettere senza recidere la doppia elica. Cosa c’è di nuovo, dunque, nella bozza di articolo che sta facendo discutere, prima ancora di essere sottoposta al controllo della peer-review? Perché ha attirato l’attenzione dei media, da Nature a Science, dal Wall Street Journal a New Scientist? 

L'agenzia regolatoria statunitense ha pubblicato una bozza di linee guida che definisce come valutare i rischi off-target nelle terapie di editing del genoma, usando tecnologie NGS 

C'è una domanda che accompagna la ricerca sull'editing genetico fin dalle prime sperimentazioni cliniche: come si dimostra, in modo rigoroso e riproducibile, che uno strumento molecolare capace di riscrivere il DNA di una persona abbia modificato solo quello che doveva modificare e non sia intervenuto altrove? La questione non è solo teorica, ma pone l’accento sui rischi cosiddetti off-target, ossia fuori bersaglio. Come Osservatorio Terapie Avanzate ha documentato in più occasioni - dai primi dubbi sulla sicurezza di CRISPR agli ostacoli applicativi, fino alle soluzioni sviluppate dalla ricerca italiana per contenere l'attività off-target - il rischio di modifiche indesiderate al di fuori del sito bersaglio è la principale variabile di sicurezza quando si parla di editing genetico. 

Grazie agli ottimi risultati dello studio HAELO è stata avviata la procedura di registrazione negli Stati Uniti. Se approvata, sarà la prima terapia basata su editing genetico in vivo a sbarcare sul mercato  

Lonvoguran ziclumeran (lonvo-z, nota anche come NTLA-2002), la terapia basata su CRISPR sviluppata da Intellia Therapeutics per l'angioedema ereditario (HAE), ha raggiunto l'endpoint primario e tutti gli endpoint secondari del trial di Fase III HAELO. I risultati, resi pubblici ad aprile 2026, rappresentano un traguardo non solo per la comunità dei pazienti con HAE, ma per l'intera medicina di precisione: si tratta dei primi dati di Fase III mai riportati per una terapia di editing genetico in vivo. Intellia ha contestualmente annunciato l'avvio della procedura per la richiesta di Biologics License Application presso la Food and Drug Administration (FDA), con l'obiettivo di rendere lonvo-z disponibile ai pazienti statunitensi nella prima metà del 2027. 

crispr, igi

L’Innovative Genomics Institute, fondato da Jennifer Doudna, torna a fare il punto sui trattamenti di editing in via di sperimentazione nel mondo per malattie genetiche e non solo

Fra i tagli alla ricerca dell’amministrazione Trump, la contrazione dei fondi di venture capital e le incertezze create dalle mutevoli politiche in ambiti confinanti, come i vaccini a RNA, l’ultimo anno è stato tutt’altro che tranquillo per le terapie basate sull’editing genomico. Ciò nonostante, i trial clinici hanno continuato a crescere e un paio di trattamenti si avvicinano alla commercializzazione. Inoltre il successo della prima terapia personalizzata sviluppata per un neonato con una malattia rara (Baby KJ) ha avviato un ripensamento regolatorio che promette di creare nuove opportunità. È questa l’ultima fotografia scattata dall’Innovative Genomics Institute, che monitora regolarmente progressi e prospettive della medicina CRISPR.

Con il contributo incondizionato di

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