I risultati aggiornati dello studio clinico di Fase III CARTITUDE-4 supportano le raccomandazioni dell’Agenzia Europea per i Medicinali
Il mieloma multiplo è un tumore ematopoietico che origina da una proliferazione incontrollata di plasmacellule ed è molto comune, specialmente nella popolazione anziana. La caratteristica principale delle forme tumorali più aggressive è insita proprio nella capacità di resistere all’effetto dei farmaci e a produrre recidive, peggiorando via via la prognosi dei malati. Dal 2021 sono state approvate in Europa due diverse terapie a base di cellule CAR-T per il trattamento delle forme recidivanti o refrattarie di mieloma multiplo e gli ultimi dati di efficacia a lungo termine per una di queste terapie, nello specifico ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), sono stati da poco pubblicati su The Lancet. Ne parliamo in occasione della Giornata Mondiale contro il Cancro che si celebra ogni 4 febbraio.
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) - commercializzata da Janssen-Cilag International, l’azienda farmaceutica belga da anni parte della galassia Johnson & Johnson - è la seconda CAR-T (dopo idecabtagene vicleucel o ide-cel, prodotta da Bristol Myers Squibb) ad essere stata autorizzata dalla Commissione europea (nel 2022) per il trattamento delle forme recidivanti o refrattarie di mieloma multiplo. Questo grazie ai risultati ottenuti nello studio clinico CARTITUDE-1 in cui sono state valutate l’efficacia e la sicurezza della terapia diretta contro l’antigene di maturazione dei linfociti B (BCMA) espresso sulla superficie delle plasmacellule malate. Circa un paio d’anni dopo la Commissione europea ha esteso le indicazioni di impiego di cilta-cel, rendendola così la prima CAR-T contro BCMA autorizzata per il trattamento di pazienti già dalla prima ricaduta di malattia. A deporre a favore di questa indicazione d’uso sono stati i dati dello studio di Fase III CARTITUDE-4 elaborati dopo circa 15 mesi di follow-up.
Ora sono stati pubblicati sulla rivista The Lancet i dati a oltre 33 mesi di follow-up (più del doppio della precedente valutazione) che confermano quanto già visto aggiungendo un dato importante, cioè la durata dell’effetto benefico della terapia lungo un arco di tempo sicuramente ampio (ci si avvia verso i 3 anni dalla somministrazione iniziale). Contro una malattia dalla spiccata tendenza alla recidiva si tratta di un traguardo che offre un certo conforto, anche considerando che le CAR-T hanno mostrato una decisa attività antitumorale nelle fasi avanzate di malattia. La refrattarietà all’azione della lenalidomide rappresenta una condizione sempre più frequente già dalla prima linea di trattamento ed è un fattore associato a una più scarsa prognosi: in questo caso, infatti, le opzioni di cura si restringono drasticamente.
Lo studio clinico CARTITUDE-4 tutt’ora in corso è stato progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di cilta-cel proprio in una fase più precoce della malattia, confrontandone l’azione con le migliori terapie standard disponibili sul mercato. Si tratta di un trial di Fase III nel quale sono stati coinvolti diversi istituti di ricerca e di cura tra gli Stati Uniti, Asia, Australia e l’Europa (per l’Italia sono stati attivati centri clinici a Milano, Torino, Bologna e Roma). L’arruolamento è stato aperto ai pazienti adulti affetti da mieloma multiplo refrattario alla lenalidomide, già trattati con più linee terapeutiche (da 1 a 3), che includevano obbligatoriamente un inibitore del proteasoma e un farmaco immunomodulante. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere una singola infusione di cilta-cel oppure una terapia standard (la combinazione pomalidomide-bortezomib-desametasone oppure daratumumab-pomalidomide-desametasone); questi ultimi hanno continuato a ricevere il trattamento fino alla progressione della terapia, al raggiungimento della massima tossicità tollerata, al decesso oppure fino al termine dello studio. Invece, gli individui inclusi nel braccio in trattamento con cilta-cel sono stati sottoposti prima alla procedura di aferesi, alle terapie di bridging, alla linfodeplezione con ciclofosfamide e fludarabina e, infine, all’infusione delle CAR-T.
L’obiettivo primario dello studio era il medesimo della prima analisi ad interim - i cui risultati sono stati pubblicati nel 2023 su The New England Journal of Medicine - cioè la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS), definita come intervallo dal momento della randomizzazione alla progressione della malattia. Tra gli endpoint secondari figuravano, invece, la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS), i tassi di risposta completa, la negatività della malattia minima residua (MRD), la qualità di vita e la sicurezza. Il trial CARTITUDE-4 ha arruolato 419 pazienti, 208 assegnati al braccio di trattamento con cilta-cel e 211 al braccio di controllo. Rispetto alla pubblicazione precedente il follow-up mediano al taglio dei dati è stato di 33,6 mesi, cosa che ha permesso agli oncologi una valutazione più profonda della sopravvivenza globale.
Di fatto, l’analisi aggiornata dei dati ha messo in rilievo un evidente beneficio in termini di PFS a favore di cilta-cel. La mediana in termini di sopravvivenza libera da progressione non è stata raggiunta nel braccio CAR-T (nel gruppo di controllo è risultata pari a 11,8 mesi). Il beneficio sotto il profilo della PFS è stato più consistente in alcuni sottogruppi di pazienti (quelli a alto rischio citogenetico, con un carico di malattia più pronunciato e quelli trattati già alla prima recidiva). Per quanto riguarda la sopravvivenza globale, sebbene in nessuno dei due bracci sia stata raggiunta la mediana di OS, il confronto tra i due gruppi ha rilevato un vantaggio statisticamente significativo a favore di cilta-cel, con una riduzione del rischio di morte del 45%. È la prima volta che in uno studio di Fase III si dimostra un beneficio significativo di sopravvivenza globale da parte di una CAR-T contro il mieloma multiplo recidivato o refrattario ai trattamenti. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nei tassi di risposta completa o migliore e nella negatività della malattia minima residua rispetto alla precedente analisi, tuttavia proprio il valore di quest’ultima induce a pensare che cilta-cel sia in grado di ottenere un controllo prolungato della malattia.
Il profilo di sicurezza di cilta-cel si è dimostrato coerente con quanto già noto per le CAR-T anti-BCMA, con eventi avversi ematologici anche di tipo grave di natura transitoria e ben gestibili. Un’ultima importante osservazione è rivolta alla qualità di vita percepita dal paziente (e misurata attraverso il questionario MySIm-Q) che è risulta soddisfacente grazie al significativo ritardo nel peggioramento dei sintomi della malattia rispetto a quanto emerso dai pazienti nel braccio di controllo.
L’analisi aggiornata dei dati di CARTITUDE-4 dimostra in maniera netta come una singola infusione di questa terapia CAR-T offra un beneficio ai pazienti affetti da mieloma multiplo refrattario alla lenalidomide già dopo una o poche linee di trattamento. Ciò ne supporta l’impiego fin dalle fasi più precoci della malattia, il che significa che nel prossimo futuro le CAR-T potranno davvero rivoluzionare i programmi di terapia attualmente disponibili, offrendo ai malati una concreta speranza di superare la malattia.