Renata Grifantini (CheckmAb): “Selezioniamo molecole contro i linfociti T regolatori nel tumore, evitando i danni che si generano quando si stimola in modo generico il sistema immunitario”
Lo scorso ottobre l’Accademia di Svezia ha conferito il Premio Nobel per la Medicina a tre scienziati, distintisi per le loro ricerche sulla tolleranza immunologica, quel fine meccanismo con cui il sistema immunitario distingue ciò che va preservato (self) da ciò che deve essere distrutto (non-self). I processi biologici che rendono possibile tale riconoscimento si basano sui linfociti T regolatori (T reg) i quali tengono a freno il sistema immunitario, impedendo all’organismo di auto-distruggersi: queste cellule sono il cuore dell’attività di ricerca di CheckmAb, uno spin-off dell’Università di Milano e dell’Istituto Nazionale di Genetica Molecolare “Invernizzi”, fondata dai professori Sergio Abrignani e Massimiliano Pagani. La Direzione scientifica è affidata a Renata Grifantini che ci introduce al lavoro condotto in questa nuova realtà.
UN’AZIENDA DI BIOTECNOLOGIE DA PREMIO NOBEL
La tagline, ovvero la frase che identifica l’obiettivo della società, è “scacco matto al cancro”, un’affermazione forte in grado di riassumere bene il desiderio di mettere a punto trattamenti innovativi contro una patologia che, sebbene mostri una flessione negli indici di mortalità (secondo i dati AIRTUM dal 2006 al 2021, i decessi per cancro nella fascia di età tra 20 e 49 anni sono calati del 21% nelle femmine e del 28% nei maschi) presenta ancora un conto troppo alto in termini di vite. “La colonna scientifica dell’azienda sono i linfociti T regolatori”, spiega Grifantini, che ricopre anche il ruolo di Direttore generale di CheckmAb. “Fin dalle iniziali ricerche svolte da alcuni dei nostri soci fondatori ci siamo proposti di capire come sia possibile colpire in modo selettivo i linfociti T regolatori presenti nel tumore, risparmiando gli altri, attivi in altre sedi dell’organismo. L’idea originale era di suscitare risposte mirate, evitando le problematiche che insorgono quando si sollecita il sistema immunitario in modo generico”.
Infatti, con l’acronimo Treg sono conosciuti i linfociti adibiti alla regolazione del sistema immunitario, cioè quelli che devono mantenere l’omeostasi e la tolleranza immunologica e contribuire all’interruzione delle risposte precedentemente innescate dal riconoscimento degli antigeni bersaglio. Man mano che il sistema immunitario guadagnava considerazione da parte degli scienziati di tutto il mondo, impegnati nello sviluppo delle più moderne terapie oncologiche, i Treg sono diventati essi stessi un bersaglio di molte indagini scientifiche, sia per la possibilità di essere modificati e trasformati in terapie per le malattie autoimmuni (un ulteriore obiettivo di CheckmAb), sia perché possono essere inibiti.
COLPIRE SOLO I LINFOCITI T REGOLATORI DEL TUMORE
“L’immunoterapia basata su farmaci inibitori dei checkpoint immunologici, che modulano la risposta immunitaria, rappresenta un cambio di paradigma nell’approccio ai tumori ma può presentare elevati livelli di tossicità, suscitando eventi avversi di vario grado”, prosegue Grifantini. “Per ottenere farmaci più sicuri occorre dunque aumentare la specificità d’azione, colpendo le cellule disfunzionali nel tessuto patologico, non a livello sistemico”. Dal 2018, anno della fondazione di CheckmAb, i ricercatori hanno iniziato a selezionare i target terapeutici più adatti alla creazione di anticorpi monoclonali diretti contro i Treg del tumore. “Abbiamo svolto uno screening accurato scegliendo le molecole più promettenti, a tal punto da essere poi riusciti a finalizzare un accordo industriale con una grossa compagnia farmaceutica, Boehringer Ingelheim, per lo sviluppo di un farmaco immunoterapico destinato ai malati oncologici”, precisa Grifantini che, pur essendo vincolata dal segreto industriale sulla molecola al centro dell’accordo di licenza esclusiva, chiarisce che questa prenderà a bersaglio solo i linfociti T regolatori infiltranti il tumore, superando le limitazioni degli attuali farmaci inibitori dei checkpoint immunitari. “In collaborazione con l’azienda farmaceutica tedesca abbiamo completato lo sviluppo preclinico e, secondo i piani stabiliti, auspichiamo di avviare entro la prima metà del prossimo anno una sperimentazione clinica di Fase I in cui valutare la sicurezza del farmaco”.
Distruggere selettivamente i Treg del tumore consente di incrementare la specificità d’azione ma, al contempo, anche di stabilire sinergie con altre categorie di farmaci. L’azione dei linfociti T è mediata da una rete di segnali attivatori e inibitori, con cui il tumore può interferire e che alcuni farmaci sono in grado di stimolare: in particolare, i Treg sono i freni del sistema immunitario e ne bloccano l’azione attraverso il rilascio di citochine, la lisi delle cellule effettrici e l’inibizione di quelle dendritiche ma, allo stesso tempo, possono interferire con i meccanismi d’azione dei farmaci immunoterapici, cioè di quelli che agiscono proprio sul sistema immunitario e sulla propagazione dei segnali descritti. “Attivando le risposte immunitarie antitumorali senza interferire con le altre funzioni del sistema immunitario si gettano le basi per una possibile virtuosa combinazione con altri agenti immunoterapici”, puntualizza Grifantini. “Infatti, l’azione selettiva del nostro anticorpo non elimina solo i freni nel tumore ma riduce la resistenza intrinseca dei Treg ai protocolli di immunoterapia”.
FARSI STRADA NEL MICROAMBIENTE TUMORALE
Il concetto di specificità che guida la ricerca in CheckmAb abbraccia anche la possibilità di fare breccia nel microambiente tumorale che, attualmente, costituisce uno dei maggiori ostacoli all’utilizzo delle cellule CAR-T nei tumori solidi: infatti, la varietà antigenica e l’eterogeneità che dominano in questo contesto riducono il potenziale d’azione delle moderne terapie basate sull’ingegnerizzazione dell’antigene CAR.
In una review pubblicata su Frontiers in Immunology e dedicata a questo tema si ribadisce l’importanza di capire quali siano i giusti antigeni su cui agire. “In passato ci siamo anche concentrati su CCR8, sviluppando un anticorpo monoclonale contro di esso”, precisa la ricercatrice milanese. “Su di esso stiamo lavorando per aumentare la specificità per il microambiente tumorale, sviluppando anticorpi monoclonali con una maggior attività al pH acido del tumore”. Infatti, è noto che l’elevato metabolismo cellulare delle cellule tumorali provoca un’acidificazione dell’ambiente esterno in grado di ridurre l’azione degli anticorpi monoclonali. L’antigene CCR8, espresso dai T reg, è un bersaglio ideale per un anticorpo monoclonale capace di svolgere meglio la sua azione a pH acido che neutro. “Ciò potrebbe ulteriormente innalzare la selettività per il tumore, migliorando l’efficacia del farmaco”, spiega Grifantini, aggiungendo che una caratteristica intrinseca dei Treg è la loro uniformità di espressione in vari tipi di tumore. “Infatti i bersagli molecolari presenti sui Treg intratumorali sono validi per diversi tumori, non solo per il melanoma, per i tumori del polmone o della testa e del collo, perciò una terapia mirata ai linfociti T regolatori intratumorali potrebbe essere destinata a un ampio ventaglio di malati oncologici”.
NUOVI ORIZZONTI: AI E COMBINAZIONI DI TERAPIE
Quanto fino a qui discusso riguarda i tumori solidi ma molto altro deve ancora essere definito, soprattutto per quel che riguarda le neoplasie ematologiche, come linfomi e leucemie. Inoltre, non è da escludere una possibile sinergia tra l’approccio sviluppato da CheckmAb e le cellule CAR-T: un punto che però potrà essere valutato solo nel contesto di futuro studi clinici. “La nostra azienda deve concentrarsi prima sugli obiettivi più importanti da raggiungere”, conferma Grifantini. “Non abbiamo la possibilità di condurre autonomamente sperimentazioni cliniche ma siamo alla ricerca di investitori o partner farmaceutici che, partendo dai risultati in preclinica, siano motivati a far avanzare i nostri candidati sperimentali fino alle fasi cliniche di valutazione”.
CheckmAb ha, infine, intrecciato solide relazioni con alcuni centri clinici di eccellenza della Lombardia da cui ottenere campioni di tessuto tumorale per i test ex vivo, una scelta motivata dalla necessità di avvicinarsi il più possibile alle condizioni sperimentali dei pazienti. “Abbiamo ridotto l’utilizzo dei modelli animali”, precisa Grifantini. “La disponibilità di programmi di intelligenza artificiale è molto utile per lo sviluppo di anticorpi monoclonali. Ci serviamo di questi strumenti per ottimizzare i nostri anticorpi, andando alla ricerca delle migliori condizioni di legame o dei parametri di efficacia in rapporto al microambiente. Perciò scegliamo i pannelli di sequenze anticorpali e su quelli dirigiamo l’analisi con intelligenza artificiale e verifichiamo accuratamente le sequenze anticorpali che ne derivano”. Utilizzare in modo oculato l’intelligenza artificiale è, infatti, un prerequisito essenziale per ottenere risultati attendibili, da sottoporre al controllo di scienziati con una elevata competenza scientifica.
“Nel nostro settore la competizione è arrivata a livelli estremi”, conclude Grifantini. “In CheckmAb cerchiamo di sfruttarla a nostro vantaggio, investendo energie nello sviluppo di terapie che possono essere usate in combinazione con quelle della competizione, sfruttando anticorpi con diverse proprietà, in modo da renderli sempre migliori, più adatti a conseguire il risultato finale”.