I linfociti T gamma-delta sono un ponte tra l’immunità innata e quella adattativa e possono costituire una prospettiva alternativa alle CAR-T nella lotta al cancro
L’immunoterapia è un filone d’oro ancora nel pieno dell’attività, come dimostrano le scoperte degli ultimi anni e lo sviluppo di terapie - ad esempio, le CAR-T o gli anticorpi monoclonali - che hanno rivoluzionato i modelli di cura di patologie dai ridotti margini di speranza. Ma la rivoluzione immunologica è stata possibile grazie all’esplosione tecnologica che ha consentito di modificare alcune componenti del sistema immunitario e di riprogrammarle per attaccare il cancro. Al contempo, gli scienziati hanno rivolto uno sguardo più attento e profondo alle entità di cui è composto il sistema immunitario osservando come dietro termini quali “linfociti T” si nascondano popolazioni cellulari dalle caratteristiche tra loro diverse. È il caso dei linfociti T gamma-delta.
LINFOCITI T GAMMA-DELTA: UN MECCANISMO DI ATTACCO NUOVO
Alcuni mesi fa è circolata la notizia di una collaborazione tra il Laboratorio di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna e lo University College di Londra. Oggetto della partnership era una nuova tipologia di cellule che i ricercatori stavano studiando per trovare una soluzione contro l’osteosarcoma: un tumore maligno delle ossa che rientra nel gruppo dei sarcomi e colpisce soprattutto tra le seconda e la terza decade di vita. Solitamente, il trattamento prevede un’integrazione tra terapia chirurgica, con rimozione della neoplasia, e chemioterapia: questo innalza oltre il 60% le probabilità di guarigione. A fronte di ciò i ricercatori hanno iniziato a esplorare nuove possibilità di cura e hanno scoperto che un piccolo gruppo di cellule - i linfociti T gamma-delta appunto - potrebbe dare risultati interessanti.
In un articolo pubblicato su Science i linfociti T gamma-delta vengono definiti come una popolazione di cellule con proprietà ibride tra immunità innata e adattativa e questa loro natura duplice costituisce il principale motivo dell’interesse terapeutico. Infatti, i linfociti T gamma-delta sono capaci di riconoscere antigeni nativi, come fanno gli anticorpi, e in particolare hanno il pregio di individuare un lungo elenco di antigeni, molti dei quali associati ai tumori. Inoltre, questa capacità si combina a un’elevata espressione di granzimi (enzimi correlati ai processi apoptotici) e perforine (proteine citolitiche presenti nei granuli dei linfociti T citotossici e delle cellule NK) che facilitano la lisi delle cellule. Inoltre, sono dotati della capacità di presentare antigeni e modulare alcune risposte immunitarie ed esprimono anche dei recettori tipici delle cellule NK. Infine, presentano un meccanismo antigenico non dipendente dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC): questo ne facilita l’utilizzo in un contesto allogenico, senza il rischio di instaurare la malattia da rigetto verso l’ospite (Graft-Versus-Host Disease, GVHD), facendo di essi il perno per lo sviluppo di prodotti cellulari standardizzati, pronti all’uso (“off-the-shelf”), con un notevole risparmio nelle tempistiche e nei costi di produzione rispetto alle CAR-T.
Alcuni ricercatori hanno definito i linfociti T gamma-delta come una sorta di “CAR-T naturali” e, più aumentano le informazioni sul loro conto, maggiore è l’interesse dei laboratori di ricerca accademici e dell’industria verso di essi. La fase di ricerca scientifica è ancora aperta ma non mancano le domande a cui bisognerà trovare una risposta.
I LINFOCITI T GAMMA-DELTA SI POSSONO INGEGNERIZZARE?
Finora i tentativi dei ricercatori di elaborare immunoterapie a partire dai linfociti T gamma-delta si sono focalizzati su due popolazioni in particolare (linfociti T V-gamma-9V-delta-2, predominanti nel sangue periferico, e i linfociti T V-delta-1, nei tessuti). I primi - più facili da ottenere - si attivano in presenza di infezioni, riconoscendo una complessa sequenza di metaboliti, spesso alterati anche nelle cellule tumorali: questo le trasforma in potenziali bersagli naturali per questi speciali linfociti. Riconoscendo antigeni ed elementi regolatori direttamente espressi in risposta a un’infezione o al processo di trasformazione neoplastica i linfociti T V-gamma-9V-delta-2 sono un gruppo di cellule di estremo interesse. Di conseguenza sono attualmente in corso di studio vari approcci terapeutici per supportarne l’espansione e indirizzarli contro il tumore - in Cina è stato avviato uno studio clinico di Fase I su un ristretto numero di pazienti affetti da cancro del fegato e del polmone, mentre nel Regno Unito sono stati sviluppati protocolli in cui essi sono impiegati ex vivo contro la leucemia e il glioblastoma; in Olanda sono stati addirittura sviluppati anticorpi speciali che collegano il tumore e i linfociti T gamma-delta. Tra le strategie di utilizzo di queste popolazioni figurano anche le cellule CAR-gamma-delta T e i linfociti T alfa-beta ingegnerizzati con un TCR gamma-delta (TEG) - in quest’ultimo caso le cellule bersaglio erano di un mieloma multiplo. I dati di sicurezza e i segnali di efficacia sono incoraggianti ma rimane l’ostacolo dell’esaurimento funzionale di queste popolazioni.
Diversamente, le popolazioni di linfociti gamma-delta non-V-gamma-9V-gamma-2 (ad esempio V-delta-1+, V-delta-3+ e V-delta-5+), con espressione prevalentemente tessutale, sembrano avere una espansione clonale più duratura, mantenendo una buona capacità di riconoscere diversi ligandi: negli studi clinici in cui sono state testate hanno ottenuto tassi di sopravvivenza migliori sia nei tumori solidi che ematologici.
CAR-T vs LINFOCITI T GAMMA-DELTA
Un aspetto interessante riportato dai ricercatori nell’articolo su Science fa riferimento al cosiddetto “normality sensing”, cioè l’interazione tra i linfociti T gamma-delta e le cellule sane, che non solo mantiene la competenza funzionale delle cellule gamma-delta, ma promuove i processi di riparazione tessutale e di controllo infiammatorio, e permette la discriminazione tra tessuto normale e neoplastico. Secondo le ipotesi tutt’ora al vaglio, la possibilità di replicare questi segnali incrementerebbe la durata e la stabilità delle immunoterapie gamma-delta, evitando il problema dell’esaurimento cellulare.
Rispetto alle CAR-T convenzionali i linfociti T gamma-delta sono dunque una popolazione naturale di cellule in grado di monitorare e intervenire nei casi di elevato stress cellulare o di trasformazione neoplastica; non hanno bisogno di un bersaglio specifico e la loro persistenza non è legata all’espressione di un antigene particolare (cosa che limita le CAR-T nella ricerca contro i tumori solidi). Tale caratteristica le rende adatte ad affrontare anche le ostili condizioni del microambiente tumorale, in cui è ridotta l’efficacia delle CAR-T.
Tuttavia, nei modelli animali è stati riconosciuto che alcune sottopopolazioni di linfociti T gamma-delta possono favorire la progressione tumorale e questo sta spingendo i ricercatori a selezionare con cura i sottotipi da usare. È vero che hanno una tossicità inferiore rispetto alle CAR-T - dove la sindrome da rilascio delle citochine e la neurotossicità continuano a rappresentare un potenziale problema - ma devono essere ancora sottoposte ad approfonditi controlli di sicurezza. Un altro importante vantaggio rispetto alle CAR-T è legato al processo produttivo, meno costoso e in grado di consentire una produzione industriale standardizzata. Infine, proprio grazie al concetto del “normality sensing” potrebbero superare i problemi di esaurimento dell’efficacia che ancora riguardano le CAR-T.
UN ORIZZONTE DI ESTREMO INTERESSE
Tutto ciò rende i linfociti T gamma-delta candidati interessanti per i processi di ingegnerizzazione (si vedano le cellule CAR- gamma-delta T, le cellule TEG o gli anticorpi bispecifici diretti ai linfociti gamma-delta) che nel futuro potrebbero portare a un rafforzamento dell’arsenale terapeutico nel settore dell’immunoterapia.
Secondo molti ricercatori queste popolazioni cellulari incarnano il futuro delle CAR-T ma, attualmente, si collocano all’inizio della linea temporale di sviluppo. Ciononostante, grazie alle acquisizioni e ai progressi trainati dallo sviluppo delle CAR-T i linfociti T gamma-delta si presentano come il volto nuovo dell’immunoterapia: potenzialmente più sicure, efficaci, semplici da produrre ed efficaci. Sulla carta i vantaggi sono numerosi, ma a definire il loro destino saranno le prossime sperimentazioni cliniche.