Uno studio clinico condotto in Cina rivela i benefici del trattamento con CAR-T anti-GPRC5D in pazienti con forme aggressive di malattia in progressione che hanno già ricevuto una terapia CAR-T
Tra le neoplasie di più difficile guarigione figura il mieloma multiplo, che presenta alti tassi di recidiva ed è spesso resistente alla chemioterapia e altri protocolli di trattamento, tanto da rientrare in quel gruppo di malattie con cui occorre imparare a “convivere” per diverso tempo. Le terapie a base di cellule CAR-T sembravano destinate a cambiare la storia naturale di questo tumore, avendo il potenziale di “sfrattare” le cellule cancerogene dall’organismo. Purtroppo, però, anche dopo la terapia con CAR-T il mieloma multiplo può ripresentarsi: e dunque cosa fare? Un team dell’Università di Xuzhou (Cina) ha puntato su una speciale versione di CAR-T destinate a pazienti trattati in precedenza - senza successo - con le CAR-T anti-BCMA: i risultati dello studio clinico sono stati pubblicati questo mese sulla rivista The Lancet Haematology, aprendo un interessante nuovo capitolo per le terapie avanzate.
Il team cinese ha dapprima progettato e poi realizzato una versione sperimentale di cellule CAR-T diretta contro l’antigene GPRC5D espresso sulla superficie delle cellule del mieloma, indipendentemente dalla presenza dell’antigene BCMA. Quest’ultimo rappresenta, infatti, il bersaglio contro cui è diretta l’azione di una CAR-T - idacabtagene vicleucel (nome commerciale: Abecma) - attualmente approvata e rimborsata in Italia dal SSN. Si tratta di una terapia prodotta a partire dalle cellule stesse del paziente e destinata ad adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario già sottoposti al trattamento con almeno tre precedenti terapie (un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38) ma rimasti in progressione di malattia.
Si tratta di persone con un tumore in fase avanzata per cui le CAR-T possono rappresentare la sola residua opzione di cura e, infatti, i dati finora raccolti su tutti i pazienti trattati nell’ultimo quinquennio (anche per altre forme di tumore) con queste innovative terapie indicano che quasi la metà (circa il 46%) è ancora in vita. Le CAR-T possono, dunque, giustamente essere viste come una speranza ed è la loro stessa natura a giustificare tale inquadramento dal momento che si tratta di “cellule vive”, infuse nel paziente con l’obiettivo di risvegliare una risposta contro le cellule tumorali, sfuggite al controllo del sistema immunitario. Ma cosa succede quando anche le CAR-T falliscono?
È una situazione che apre una serie di interrogativi: non tutti i prodotti sul mercato sono pensati per una seconda infusione - in fin dei conti sono terapie geniche, non farmaci di sintesi da assumere come pillole; non tutti i pazienti sono nelle condizioni di sopportare una seconda infusione - dobbiamo pensare che sono persone estremamente debilitate; non tutti i servizi sanitari riescono a sobbarcarsi l’onere di una tale spesa - in Italia, ad esempio, sebbene le CAR-T siano rimborsate dal SSN, manca ancora un DRG specifico per coprire i reali costi della terapia. Mentre proseguono i dibattiti sull’accesso alle terapie avanzate, la ricerca perfeziona i propri prodotti interrogandosi sui fattori che inducono il cancro a evadere la risposta immunitaria (anche quella stimolata dalle CAR-T), sul motivo per cui le CAR-T dopo un certo periodo all’interno dell’organismo esauriscono il loro effetto e su quali aspetti del microambiente tumorale ne limitino l’azione.
GPRC5D è una proteina presente sulla superficie delle cellule del mieloma multiplo e, quando espressa in quantità elevate nel midollo osseo si associa a una prognosi sfavorevole. Ciò ne ha fatto un bersaglio ideale per una speciale versione di CAR-T destinate a pazienti in precedenza trattati con le CAR-T anti-BCMA ma nei quali il tumore sia tornato a manifestarsi. In uno studio di tre anni fa pubblicato su The New England Journal of Medicine un gruppo di oncologi statunitensi aveva già riportato un tasso di risposta complessivo del 75% per una terapia a base di CAR-T anti-GPRC5D in pazienti pretrattati con CAR-T. I colleghi cinesi hanno confermato la validità di questa strategia su un gruppo ristretto di pazienti e, con lo studio apparso su The Lancet Hematology sono riusciti ad allargare la casistica, offrendo un riscontro dell’efficacia e della sicurezza delle CAR-T anti-GPRC5D.
Quello descritto è un protocollo di studio clinico di Fase II monocentrico, a braccio singolo, condotto in aperto presso la clinica ospedaliera dell’Università di Xuzhou dove, tra dicembre 2021 e maggio 2024, sono stati arruolati e sottoposti a trattamento 37 pazienti con una diagnosi di mieloma multiplo resistente ai trattamenti o in recidiva dopo la somministrazione di CAR-T anti-BCMA. La maggior parte di essi aveva un quadro tumorale con caratteristiche ad alto rischio (57% con malattia extramidollare, 43% con profilo citogenetico ad alto rischio) e in media aveva ricevuto 6 linee di trattamento precedente, inclusi i già citati inibitori del proteasoma, gli immunomodulatori, e gli anticorpi anti-CD38.
L’obiettivo principale dello studio è di valutare la proporzione di pazienti con risposta globale (completa o parziale). Il tasso di risposta globale (ORR) riportato è stato dell’84% (31/37 pazienti), di cui 22% di risposte complete stringenti, 14% di risposte complete e 35% di risposte parziali. In particolare, in 4 pazienti pluri-recidivanti - e più volte infusi con CAR-T anti-BCMA - la risposta alle CAR-T anti-GPRC5D è stata del 100% (in un caso addirittura è stata osservata una risposta completa). Un dato interessante riguarda il confronto con le terapie precedenti: il tasso di risposta a precedenti terapie contro il mieloma (tra cui le CAR-T anti-BCMA) in 14 pazienti è risultato del 21% contro il 71% degli stessi pazienti dopo trattamento con CAR-T anti-GPRC5D. In 15 (48%) pazienti su 31 che avevano raggiunto una risposta al trattamento il mieloma si è manifestato di nuovo. Undici (55%) su 20 pazienti che avevano raggiunto la negatività per MMR (Malattia Minima Residua) a livello del midollo osseo non sono andati incontro a progressione e nove (100%) di quelli positivi per MMR al midollo osseo hanno tutti sviluppato una progressione di malattia durante il follow-up. Infine, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 4,5 mesi ma non è stata raggiunta nei pazienti con risposta completa.
Sul fronte della sicurezza, la somministrazione delle CAR-T anti-GPRC5D ha provocato eventi avversi soprattutto di tipo ematologico (linfopenia, leucopenia, neutropenia, anemia e trombocitopenia), in gran parte transitori e attribuibili alla chemioterapia linfodepletiva con fludarabina e ciclofosfamide o allo stato infiammatorio correlato alla terapia CAR-T. La sindrome da rilascio di citochine (CRS) ha interessato il 70% dei pazienti ma solo nel 5% era di grado 3 ed è stata gestita senza particolari complicazioni. In un solo paziente è stato registrato un caso di neurotossicità (ICANS), di grado 1, risoltosi rapidamente con la somministrazione di farmaci steroidei.
I dati analizzati dai ricercatori cinesi confermano che le CAR-T anti-GPRC5D possono costituire una strategia di salvataggio efficace nei pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario dopo terapia CAR-T anti-BCMA, proponendosi come una risorsa da considerare soprattutto in quelli con forme particolarmente aggressive di malattia. Essendo uno studio non randomizzato e a braccio singolo saranno necessarie ulteriori e approfondite conferme (in modo particolare su una popolazione eterogenea di individui), ciononostante emerge in maniera netta che l’avvio precoce alla terapia con CAR-T anti-GPRC5D, soprattutto in caso di sola progressione biochimica e negli individui con buon performance status, può migliorare la risposta globale. Il livello di espressione della proteina GPRC5D potrebbe dunque rivelarsi utile per selezionare i pazienti fin dall’inizio del cammino di cura, contribuendo a riscrivere i percorsi terapeutici in cui le CAR-T sono ormai sempre più presenti.
Secondo il Report 2019 dell’European Society for Blood and Marrow Transplantation-EBMT sui trapianti di cellule emopoietiche, le terapie CAR-T sono cresciute del 650% rispetto al 2017 e ciò implica la necessità di mettere a punto percorsi diagnostico terapeutici e soluzioni di accesso che consentano una presa in carico dei pazienti più rapida ed efficiente. In questa fase sono allo studio anche delle CAR-T contro forme recidivanti di linfoma, come si evince da un altro articolo pubblicato a inizio 2025 su The Lancet Oncology: in questo caso le CAR-T testate in uno studio clinico di Fase I sono state ottenute da donatori sani e modificate per prendere di mira l’antigene CD70. Il tasso di risposta è stato del 46,2% (18/39 pazienti) ma il profilo di tollerabilità e di sicurezza di queste CAR-T si è rivelato solido. Un aspetto incoraggiante per una ricerca in rapida evoluzione e che potrebbe concorrere a migliorare il processo produttivo e ridurre i costi di questi innovativi trattamenti.