La rivista scientifica Immunity dedica la copertina a REMaST®, terapia sperimentale e cuore strategico delle attività di Hemera, spin-off delle Università degli Studi di Verona e Milano
Nel maggio 1995, durante una competizione, l’attore Christopher Reeve - il celebre volto del personaggio di Superman - cadde da cavallo procurandosi una lesione del midollo spinale che lo relegò in sedia a rotelle, incapace di muovere gambe e braccia e di respirare in autonomia. Da allora la sua esistenza fu votata alla promozione della ricerca scientifica nel campo delle terapie in grado di riparare le lesioni ai nervi. A più di vent’anni dalla sua morte questo settore sta iniziando a sfornare risultati promettenti attraverso varie strategie, come la terapia cellulare sviluppata da Hemera - azienda di biotecnologie e spin-off delle Università di Verona e Milano, di cui Osservatorio Terapie Avanzate aveva già parlato qui - che sfrutta le proprietà dei macrofagi per indurre la crescita delle fibre nervose.
MACROFAGI ASSOCIATI AL TUMORE (TAM): “NEMICI” DA CUI IMPARARE
I macrofagi associati al tumore (TAM) hanno assunto un certo spessore scientifico in relazione al fatto che lo studio del cancro non si ferma alla cellula neoplastica, bensì deve considerare l’ambiente dentro cui essa si sviluppa. Di fatti, i macrofagi sono tra le cellule del sistema immunitario che il tumore “recluta” a suo beneficio, supportando la formazione di nuovi vasi sanguigni grazie a cui alimentarsi, rimodellando la matrice extracellulare e, in generale, favorendo la proliferazione cellulare e regolando l’immunosoppressione.
Pertanto, essi svolgono un ruolo decisivo nella crescita tumorale ma, nel corso di anni di studio, è emerso che un secondo elemento chiave è dato dall’innervazione, cioè la crescita di fibre nervose all’interno del tumore. Non è chiaro in che modo i macrofagi diano il loro contributo a questo processo ma si sa che sono implicati nella rigenerazione dei tessuti, specialmente dei nervi periferici. Perciò alcuni ricercatori si sono chiesti se i macrofagi siano dotati di proprietà specifiche in grado di promuovere la crescita neuronale e hanno orientato le loro indagini in tale direzione. Dai loro sforzi è nata Hemera.
HEMERA: LA BIOTECH PER RIGENERARE I NERVI
“Hemera è stata fondata nel maggio 2021 come biotech company spin-off di due realtà accademiche italiane, l’Università degli Studi di Verona e la Statale di Milano”, racconta Cristiana Vignoli, amministratore delegato della società. “Il substrato scientifico dell’operazione è particolarmente fertile dal momento che i soci fondatori e gli scienziati che oggi fanno parte di Hemera condividono competenze di farmacologia, medicina rigenerativa, immunologia e sviluppo di terapie cellulari avanzate. Di conseguenza, nel segno di questo team multidisciplinare, è stato possibile dare avvio ad una serie di esperimenti focalizzati sulla rigenerazione del tessuto nervoso”.
Lo scopo del progetto è dunque di sviluppare una terapia per le lesioni del midollo spinale da cui sono colpite, ogni anno, circa 500 mila persone in tutto il mondo, per un totale di oltre 15 milioni di pazienti. “Si tratta di una condizione medica molto severa, per cui non esiste cura, che conduce il paziente a problematiche fisiche, motorie e sensoriali, con la perdita dell’autonomia; e senza considerare l’impatto psicologico del trauma”, prosegue Vignoli. “A questa condizione sono, inoltre, associati costi sanitari elevatissimi: solo in Europa i costi sociali di queste lesioni superano i 90 miliardi”. L’urgenza medica è particolarmente elevata, ma allo stato attuale delle cose, molte terapie allo studio sono ancora lontane dalla fase clinica.
REMaST®: IL TRATTAMENTO CHE SFRUTTA I MACROFAGI
“La lesione spinale è da sempre considerata incurabile per la limitata capacità rigenerativa del sistema nervoso centrale”, precisa Ilaria Decimo, professoressa di Farmacologia all’Università degli Studi di Verona nonché cofondatrice e direttrice del programma di Ricerca e Sviluppo di Hemera. “Per anni questo campo è stato trattato quasi come un dogma, di conseguenza, la ricerca è stata più lenta a progredire rispetto ad altre patologie”.
La sfida che gli scienziati di Hemera vogliono vincere è legata all’opportunità di valutare se i TAM possano davvero promuovere la crescita delle fibre nervose e se siano in grado di favorire la rigenerazione del midollo spinale dopo una lesione grave. A cominciare dalle lesioni sub-acute (cioè con un range temporale che va da poche ore dopo il trauma sino a 10-12 settimane di distanza).
“La nostra terapia cellulare, denominata REMaST® (Regenerative Educated Macrophage Self Transplantation), prevede di effettuare al paziente un prelievo di sangue da cui possono essere isolati i monociti i quali, in laboratorio, vengono indotti a differenziare in macrofagi rigenerativi secondo uno speciale protocollo brevettato dai nostri scienziati”, riprende Decimo. “Una volta reinfusi nel paziente gli speciali macrofagi migrano verso il sito della lesione traumatica dove sono in grado di espletare la loro azione rigenerativa attraverso diversi meccanismi d’azione”.
LA COPERTINA DI IMMUNITY
Gli studi dei medici e ricercatori di Hemera hanno avuto un tale apprezzamento da guadagnarsi la copertina della rivista Immunity, una delle più note nel settori dell’immunologia e delle scienze della vita. In particolare, nell’articolo pubblicato lo scorso febbraio e firmato dalla stessa Ilaria Decimo - insieme ai colleghi Francesco Bifari, Massimo Locati, Guido Fumagalli e Sissi Dolci - si evince come i TAM esprimano una firma genetica associata alla crescita neuronale, con geni coinvolti specificamente nello sviluppo dei neuroni, nella formazione delle sinapsi e nella rigenerazione degli assoni.
Inoltre, i TAM trapiantati nei tumori dei topi sono stati in grado di accrescere il numero di fibre nervose, aumentare la quantità degli assoni e il livello di innervazione intratumorale; lo studio sottolinea il ruolo dell’osteopontina (o proteina SSP1, Secreted Phosphoprotein-1), prodotta dai TAM ed essenziale per la crescita delle fibre nervose nel tumore. I ricercatori hanno dunque provato a coltivare i TAM insieme a diversi tipi cellulari - cellule staminali pluripotenti indotte, neuroni ottenuti da staminali neurali, gangli della radice dorsale, persino negli organoidi - e in tutti i casi la loro presenza ha aumentato in maniera significativa la lunghezza delle fibre nervose.
Dopo aver dimostrato il potenziale neurotrofico dei TAM nei tumori e in vari modelli cellulari, i ricercatori hanno cercato di capire se quanto osservato potesse essere utilizzato per la rigenerazione del midollo spinale e hanno approntato uno speciale modello murino. “Non tutti i modelli animali che replicano le lesioni del midollo spinale sono accurati”, aggiunge Decimo. “Così ne abbiamo messo a punto uno in cui per tutta la durata dell’esperimento non aveva mostrato alcun genere di recupero spontaneo parziale e su quelle abbiamo deciso di testare REMaST®”.
I risultati sono stati notevoli. “La nostra terapia ha fatto ricrescere i nervi, con un’azione diretta sulla ricrescita degli assoni danneggiati”, riprende Decimo. “Oltre a ciò, REMaST® contribuisce al rimodellamento della matrice extracellulare. Infatti, a seguito della lesione del midollo spinale si forma una cicatrice che interrompe le connessioni e impedisce la crescita dei tessuti: la nostra terapia contribuisce ad abbassare i livelli di collagene e fibronectina nella cisti, riducendola e favorendo così la creazione di spazi per i nervi. In aggiunta favorisce la formazione di nuovi vasi (angiogenesi) e l’ossigenazione dei tessuti. Infine, modula la risposta immunitaria, riducendo la quota di macrofagi pro-infiammatori e aumentando quelli anti-infiammatori”. La combinazione di tutti questi effetti definisce un ambiente più favorevole alla rigenerazione del tessuto nervoso.
SICUREZZA E UN SOLIDO INVESTIMENTO PER IL FUTURO
REMaST® è una tecnologia sicura con una modalità d’azione diversa da quella delle cellule staminali che puntano a differenziarsi in cellule neuronali ma, solo in parte, ci riescono. “Utilizzare i macrofagi significa lavorare sul microambiente intorno alla lesione”, afferma Decimo. “Il meccanismo d’azione opera su più fronti proprio per rimodellare completamente il tessuto patologico: modula l’infiammazione, favorisce l’ossigenazione dei tessuti e ricrea l’albero vascolare”.
I risultati ottenuti nei modelli animali sono stati talmente positivi da aprire le porte ad una raccolta di fondi utile a dare seguito al progetto. “A oggi Hemera ha ottenuto oltre 3 milioni di euro in un round pre-seed sostenuto da associazioni di pazienti, veicoli di investimento e da un network di sostenitori e pazienti”, puntualizza Vignoli. “Il pacchetto di dati iniziale è stato ampliato con l’aggiunta di ulteriori e più robusti risultati che ci hanno permesso di proseguire la ricerca e dare avvio al processo di produzione per uso umano e clinico, oggi circa al 60% dello sviluppo”.
Nel frattempo, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha concesso a REMaST® l’Orphan Drug Designation e ne ha riconosciuto la classificazione come terapia avanzata: ciò favorirà l’accesso alle procedure accelerate per lo sviluppo di terapie destinate a patologie caratterizzate da un elevato bisogno medico non soddisfatto.
ENTRO IL 2027 IL PRIMO STUDIO CLINICO
Per finire, è stato avviato uno studio osservazionale nel quale sono già stati reclutati sei pazienti - senza somministrazione della terapia. “Attendiamo di esaminare i dati raccolti per fare luce sulla complessa fisiopatologia di una condizione assai variabile da un paziente all’altro”, conclude Vignoli. “L’eterogeneità nella sintomatologia e nelle condizioni cliniche dei pazienti ci impone di approfondire la storia naturale delle lesioni per disporre di informazioni preziose in vista del prossimo passo che prevediamo di compiere entro i prossimi due anni e che, per la prima volta, ci poterà alla somministrazione di REMaST® nell’uomo”.
La cura delle lesioni spinali continua ad essere oggetto di molte ricerche - sia nei campi delle cellule staminali e immunitarie, sia tramite programmi di neurostimolazione. Per il futuro si potrà immaginare anche di combinare alcuni di questi filoni e, soprattutto, di estendere l’utilizzo di terapie come REMaST® alla cura di condizioni caratterizzate dalla perdita di tessuto nervoso, fra cui l’ictus ischemico, i traumi cerebrali e la fibrosi cardiaca. La strada è ancora lunga ma un dogma antico è pronto ad essere abbattuto.