Nature Biotechnology illustra le recenti scoperte nella ricerca di una strategia per eradicare il virus, tra queste le terapie bispecifiche con recettori delle cellule T per eliminare i reservoir virali
Nonostante i significativi progressi nella gestione dell'HIV attraverso la terapia antiretrovirale (ART), l'eradicazione completa del virus rimane una sfida. Il principale ostacolo è rappresentato dai cosiddetti "reservoir" di cellule T CD4+ infette in cui il virus persiste in uno stato latente, sfuggendo sia alla terapia che al sistema immunitario. Recentemente, nuove strategie terapeutiche, come le molecole bispecifiche basate sul recettore delle cellule T (TCR), stanno emergendo come potenziali soluzioni per eliminare queste riserve virali e avvicinarsi a una cura funzionale dell'HIV. Un articolo pubblicato a gennaio su Nature Biotechnology racconta questa recente innovazione.
I LIMITI DELL'ART E LA NECESSITÀ DI NUOVI APPROCCI
La terapia antiretrovirale ha trasformato l'HIV da malattia fatale a condizione cronica ma gestibile, permettendo alle persone sieropositive di condurre una vita quasi normale. Tuttavia, l'ART non è in grado di eliminare il virus latente nelle cellule: se la terapia viene interrotta, il virus può riattivarsi, causando una rapida ripresa della replicazione virale. Proprio per questo motivo, la terapia antiretrovirale richiede un'assunzione quotidiana a vita, comporta potenziali effetti collaterali a lungo termine e non elimina lo stigma associato all'infezione. Pertanto, esiste un forte interesse nello sviluppo di terapie che possano eradicare o controllare il virus senza la necessità di un trattamento continuo.
Una comprensione più approfondita del modo in cui il serbatoio virale si stabilisce e si mantiene dà speranza alle nuove strategie che mirano specificamente a queste cellule. I recettori delle cellule T e le terapie basate sui TCR sono in grado di riconoscere anche le proteine intracellulari, aprendo una costellazione di obiettivi completamente nuova, ben oltre quelli che gli anticorpi possono affrontare.
Non va dimenticato che attualmente c’è la possibilità di mantenere l’infezione sotto controllo grazie a un’iniezione semestrale di lenacapavir, antivirale già approvato in Italia in caso di resistenze alle altre terapie e ora di grande interesse per il suo effetto preventivo. Infatti, grazie alla possibilità di somministrarlo ogni sei mesi, potrebbe dare un sostanzioso contributo alla profilassi pre-esposizione (PrEP), che ha il limite di dover essere assunta giornalmente e per via orale, con tutte le conseguenze per l’aderenza alla terapia.
TERAPIE BASATE SU TCR BISPECIFICI: UN NUOVO APPROCCIO
Le terapie basate su TCR bispecifici – che abbiamo precedentemente descritto qui - rappresentano un'innovazione promettente, che potrebbero aggiungersi agli approcci esistenti. Queste molecole combinano la specificità dei TCR per riconoscere peptidi virali presentati sulla superficie delle cellule infette con la capacità di reclutare e attivare le cellule T: il risultato è un’azione puntuale contro il target. Questa struttura permette di indirizzare le cellule T del paziente verso le cellule infette anche se esprimono bassi livelli di antigeni virali, facilitando l'eliminazione dei reservoir.
Sono terapie innovative, ancora da approfondire, che hanno da poco fatto il loro ingresso sul mercato. Infatti, la notizia della prima terapia a base di cellule T approvata nel mondo è arrivata dagli Stati Uniti ad agosto 2024. La Food and Drug Administration ha autorizzato afamitresgene autoleucel (nome commerciale TECELRA) per il trattamento di pazienti adulti affetti da sarcoma sinoviale, un raro tumore che colpisce i tessuti molli.
ALTRE STRATEGIE TERAPEUTICHE IN SVILUPPO
Oltre alle terapie basate su TCR bispecifici, nell’articolo vengono descritte anche altri approcci in fase di sviluppo per affrontare le riserve virali dell'HIV. Un esempio sono gli anticorpi neutralizzanti HIV-1 (bNAbs), che mirano a neutralizzare le varianti dell'HIV bersagliando epitopi conservati del virus. In studio anche la strategia "Kick and Kill", che prevede l'uso di agenti che riattivano il virus latente (latency-reversing agents) per "svegliare" il virus nascosto, seguito da interventi immunitari o farmacologici per eliminare le cellule infette. Tuttavia, i risultati finora non sono stati quelli sperati.
Anche le CAR-T sono entrate nella partita contro l’HIV, tentando di colpire le cellule T infette e abbattere la carica virale (ne abbiamo parlato qui). E poi ci sono i tentativi di sviluppare un vaccino a mRNA, che nei prossimi anni forse porterà i risultati sperati. Ultimo, ma non per importanza, l’editing genomico che punta a usare CRISPR per tagliare le sequenze del virus inserite nel genoma dell’ospite, con l’obiettivo di eliminarlo (ne abbiamo parlato qui), o per modificare i recettori delle cellule T per renderli resistenti all’infezione.
In passato su Osservatorio Terapie Avanzate abbiamo raccontato le storie di pazienti che sono riusciti a eliminare definitivamente il virus grazie a un trapianto di midollo osseo effettuato come trattamento per un tumore del sangue. Questo è accaduto per un motivo “semplice”: le cellule staminali ematopoietiche trapiantate presentavano una mutazione in una sola o in entrambe le copie del gene CCR5, che codifica una proteina che è un punto di ingresso chiave per l'HIV per infettare le cellule immunitarie. Questa strategia è però rischiosa e presenta tutti i limiti e gli effetti avversi collegati a un trapianto, diventando quindi decisamente impraticabile su larga scala.
SFIDE VECCHIE E NUOVE
Nonostante le promettenti innovazioni, permangono diverse sfide e se ne aggiungono di nuove. La sicurezza è una preoccupazione primaria, soprattutto considerando che le persone con HIV in terapia ART sono generalmente in buona salute e, di conseguenza, qualsiasi nuova terapia deve avere un profilo di sicurezza elevato. Inoltre, la misurazione accurata dei reservoir virali è complessa, rendendo difficile valutare l'efficacia delle nuove terapie.
Un'altra considerazione importante riguarda l'accessibilità. Anche se vengono sviluppate terapie efficaci, è essenziale garantire che siano accessibili a livello globale, specialmente nelle regioni con risorse limitate dove l'HIV è più prevalente. Questo è uno dei motivi per cui lenacapavir sta facendo molto parlare di sé, essendo la somministrazione più controllata e duratura rispetto alle pillole da assumere in autonomia, senza però essere un impegno troppo gravoso per chi deve somministrarlo e per chi deve sottoporsi all’iniezione ogni sei mesi. Resta anche in questo caso da affrontare il discorso di accessibilità e costi.
Le terapie basate su TCR bispecifici rappresentano una nuova promettente frontiera e segnano un passo significativo verso l'obiettivo di una vita libera dall'HIV senza la necessità di una terapia antiretrovirale da assumere per tutta la vita. Nella lotta all’HIV è fondamentale avere più strade da seguire e, fortunatamente, la ricerca ne sta percorrendo molte. Alcune saranno più fortunate e altre meno, ma l’obiettivo era ed è uno solo: trovare la cura per l’HIV.