È una terapia sperimentale progettata per fornire una copia funzionale del gene GRN al cervello, potenzialmente ripristinando i livelli di progranulina e arrestando la progressione della malattia
La demenza frontotemporale (FTD) è una patologia di tipo degenerativo con caratteristiche in parte sovrapponibili a quelle della più frequente malattia di Alzheimer ma, contrariamente a quest’ultima, tende a manifestarsi con più frequenza nella fascia d’età tra 50 e 65 anni. Come per altre condizioni con cui condivide la natura, anche per la FTD non esiste alcun trattamento specifico tuttavia le speranze sono che in un prossimo futuro si possa scrivere un nuovo capitolo della malattia dal momento che è iniziata la sperimentazione clinica per una nuova terapia genica rivolta alle persone affette da FTD e mutazioni del gene GRN. Per capire meglio di cosa si tratta abbiamo parlato con il dott. Giuseppe di Fede e il dott. Vincenzo Levi, dell’Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano, unico centro in Italia dove è attivo il trial multicentrico con la terapia genica AVB-101.
LA GENETICA DELLA DEMENZA FRONTOTEMPORALE (FTD)
Meno nota rispetto alla malattia di Alzheimer - responsabile della maggioranza delle diagnosi di demenza nelle persone tra 70 e 80 anni - la demenza frontotemporale si è imposta al grande pubblico per il caso dell’attore Bruce Willis, a cui è stata confermata la diagnosi circa un paio d’anni fa in seguito a un episodio di afasia e che da allora si è ritirato dalla scena pubblica. “La demenza frontotemporale è causata dall’accumulo delle proteine anomale TAU o TDP43 all’interno del tessuto cerebrale”, afferma il dott. Di Fede - Direttore della S.C. di Neurologia 8, Demenze e Patologie Degenerative del Sistema Nervoso Centrale, dell’Istituto Besta. “Tali accumuli possono dare origine a quadri clinici e neuropatologici differenti ma spesso in parte sovrapponibili, cosa che complica il raggiungimento di una diagnosi precisa”.
Esistono sia forme sporadiche che genetiche di malattia, provocate da mutazioni in specifici geni. “La forma genetica più frequente (fino al 50-60% dei casi) è associata a mutazioni nel gene C9ORF72 che in alcune persone indirizzano allo sviluppo di una FTD isolata, in altre di una SLA, e in altre ancora della combinazione di entrambe nella stessa persona”, aggiunge. “Poi ci sono le mutazioni del gene GRN (che regola la sintesi della progranulina) e infine quelle a danno del gene TAU, numericamente meno consistenti, seppur note da un più lungo periodo di tempo”. Le forme di demenza frontotemporale innescate da mutazioni nei geni C9ORF72 e GRN determinano un accumulo della proteina TDP43, invece quelle sostenute da mutazioni di TAU dell’omonima proteina.
UNA FIRMA DEL PROCESSO DI INVECCHIAMENTO
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità le demenze sono al settimo posto tra i motivi di morte e rappresentano una delle principali cause di disabilità, in modo particolare tra le fasce più anziane di popolazione. L’invecchiamento è, infatti, un processo che i ricercatori stanno continuando ad investigare e che riflette l’incapacità dell’organismo di smaltire determinati aggregati proteici tossici che, nel caso specifico della FTD e di altre malattie neurodegenerative, si accumulano nel cervello. I meccanismi di smaltimento delle proteine dannose o aberranti sono un freno allo sviluppo della malattia che, al contrario, si manifesta con una certa aggressività quando tale operazione perde efficienza.
“Le forme di demenza frontotemporale legate a mutazioni nel gene GRN alterano la cornice di lettura del gene portando alla formazione di una proteina tronca, non funzionale o difettosa”, precisa Di Fede. “Ciò implica un abbassamento nel sangue dei livelli di progranulina, considerata essenziale per la sopravvivenza dei neuroni”. Non è noto il motivo per cui - perlomeno nelle fasi iniziali di malattia - tale alterazione sia limitata alla parte anteriore dell’encefalo cioè ai lobi frontali e temporali (da cui il nome della FTD), sta di fatto che le principali manifestazioni sintomatiche sono legate a disfunzioni in queste due aree, con comparsa di deficit cognitivi (soprattutto disturbi del linguaggio) e/o alterazioni del comportamento.
PROGRANULINA: UN BERSAGLIO TERAPEUTICO PROMETTENTE
In AviadoBio, una società di biotecnologia originata dalle ricerche effettuate al King’s College di Londra e presso l’Istituto britannico di ricerca sulla demenza, è stata progettata una terapia genica sperimentale, sviluppando un’innovativa piattaforma di somministrazione per il nuovo farmaco. Così è nata AVB-101, una terapia studiata per fornire una copia funzionale del gene GRN direttamente al cervello, potenzialmente ripristinando in tal modo la produzione di progranulina. Dei vantaggi di questo trattamento avevamo discusso prima che il trial approdasse anche in Italia, descrivendolo come un promettente futuro strumento per la lotta alla progressione della malattia nel ristretto sottogruppo di pazienti affetti da FTD con mutazioni di GRN.
“AVB-101 è rivolta esclusivamente a pazienti in cui la demenza è associata alla mancanza di progranulina”, spiega Di Fede. “Mediante uno vettore virale adenoassociato (AAV), modificato per essere innocuo per l’organismo umano, una copia sana del gene GRN può essere introdotta nelle cellule e aumentare la produzione della proteina mancante, a chiaro beneficio della sopravvivenza dei neuroni”.
Ma per quale ragione la terapia genica è stata pensata prima di tutto per i pazienti con mutazioni nel gene per la progranulina e non per gli altri? La ragione di questa scelta e dello sviluppo di AVB-101 è che le conoscenze della patogenesi della FTD sono più avanzate nelle forme originanti da mutazioni nel gene GRN. “La demenza frontotemporale correlata ad aberrazioni di C9ORF72 ha un quadro patogenetico più articolato, e per certi versi oscuro, che va oltre la mancanza di una specifica proteina, chiamando in causa meccanismi legati all’acquisizione di nuove funzioni proteiche o caratteristiche anomale rispetto alla forma nativa delle proteine coinvolte”, puntualizza Di Fede, principal Investigator dello studio ASPIRE-FTD di Fase I/II, attivo presso l’Istituto Neurologico Besta.
LA SOMMINISTRAZIONE: UN INTERVENTO NEUROCHIRURGICO DI ALTA PRECISIONE
ASPIRE-FTD è uno studio multicentrico progettato per valutare la sicurezza e l’efficacia preliminare di AVB-101 che, per la prima volta, viene infusa nel cervello di pazienti affetti da FTD-GRN. Ciò implica il ricorso a una tecnica altamente sofisticata, da eseguire nel corso di una procedura neurochirurgica stereotassica minimamente invasiva, sotto la guida della risonanza magnetica (RMN). “L’intera durata dell’intervento è di circa una decina di ore”, spiega il dott. Vincenzo Levi, Neurochirurgo funzionale e Sub-Investigator del trial clinico ASPIRE-FTD. “Utilizzando degli appositi strumenti di neuronavigazione RMN-compatibili si praticano dei millimetrici fori nel cranio. Attraverso questo fori si inseriscono quindi delle micro-cannule e sempre sotto guida RMN si raggiunge il talamo cominciando l’infusione del farmaco. Questa tecnologia innovativa ci permette di monitorare in tempo reale la diffusione del farmaco nel cervello”.
L’iniezione richiede un elevatissimo livello di precisione ma la vera novità consiste nella possibilità di vedere e valutare in tempo reale come il farmaco si distribuisca nell’area del cervello selezionata. “Il talamo è una struttura ben interconnessa con i lobi frontali e temporali, sedi della malattia, e in forza delle sue profonde connessioni con la corteccia cerebrale permette di diffondere il farmaco sulla più ampia area di disponibilità possibile”, prosegue Levi. “Solitamente aspiriamo a coprire il 70-80% della superficie talamica per avere un’alta probabilità che il farmaco diffonda nelle aree corticali di interesse”. Se la reale diffusione del farmaco alle aree bersaglio può essere valutata nel corso dell’intervento stesso, la sicurezza è il requisito essenziale che deve essere rispettato ancora prima di entrare in sala, mettendo in atto una lunga serie di controlli per escludere la benché minima presenza di materiale metallico in grado di compromettere il funzionamento della strumentazione per la risonanza magnetica. “Lavorare in una sala con RMN intra-operatoria è un grande vantaggio in termini di precisione chirurgica e sicurezza per il paziente, ma richiede dei controlli molto accurati sullo strumentario e questo inevitabilmente può aumentare i tempi rispetto ad un intervento condotto in una sala operatoria tradizionale”, spiega Levi che si sofferma anche sulle caratteristiche dei pazienti indicati per la neurochirurgica stereotassica.
“Prima dell’intervento svolgiamo diversi incontri con i colleghi internazionali coinvolti nello studio per condividere e discutere insieme le migliori traiettorie possibili per arrivare al talamo”, continua Levi. “Anche solo un millimetro può fare la differenza in termini di precisione e potenziali complicanze, per cui occorre essere certi della traiettoria da far seguire all’ago. Consideriamo, dunque, eventuali vincoli anatomici, quali la presenza di idrocefalo o di atrofia cerebrale e, nel caso non sia possibile eseguire l’intervento, a malincuore scartiamo il paziente”.
PRONTI I PRIMI CANDIDATI
“ASPIRE-FTD è uno studio di Fase I/II con un obiettivo primario finalizzato alla valutazione degli effetti collaterali”, riprende Di Fede. “I pazienti verranno sottoposti ad analisi prima del trattamento e continueranno a essere seguiti dopo l’infusone per alcuni anni con vari test, fra cui rachicentesi, esami del liquor, risonanze magnetiche, test cognitivi ed esami del sangue. In questa fase la casistica di persone da arruolare è ristretta (una decina di persone in tutti i centri coinvolti) e la somministrazione sarà effettuata a dosi differenti per individuare la più corretta da utilizzare in futuro. Se questa fase darà i risultati attesi sarà auspicabile il passaggio a quella successiva dove l’obiettivo coinciderà con la valutazione dell’efficacia terapeutica della terapia genica”. Nel frattempo al Besta sono stati sottoposti a screening diversi malati e sono stati selezionati i primi pazienti destinati ad entrare nel trial.
È palpabile il senso di attesa e sono tante le aspettative che la comunità dei pazienti sta riversando in questa terapia, ma questo rimane - per ora - un punto di partenza e non un traguardo finale. Il percorso di valutazione di AVB-101 è solo all’inizio e non mancheranno possibili ostacoli. Oltre al neurologo e al neurochirurgo questo genere di sperimentazione richiede competenze mediche trasversali ma tra loro complementari, comprese le figure del neuropsicologo, del radiologo, dell’anestesista e del farmacista. Infine, la sede di somministrazione è più difficoltosa da raggiungere rispetto ad altre terapie geniche perché occorre superare la barriera emato-encefalica (un aspetto considerato in trial simili a questo ma in cui la terapia genica è stata infusa direttamente nel liquor). La macchina organizzativa da mettere in moto è unica nel suo genere, ma il risultato finale potrebbe in futuro scrivere una nuova pagina di storia della medicina.