Dott.ssa Roberta Balestrino (Milano): “Ripristinare la produzione di dopamina può non essere sufficiente a trattare tutti i segni della malattia, se non si arresta la neurodegenerazione”
In alcuni casi la malattia di Parkinson inizia con un leggero tremore a un arto, a volte con un impaccio motorio che induce il sospetto – soprattutto in età più matura – di un problema osteoarticolare della spalla o della gamba. Ma se il tremore o l’impaccio non passano, anzi subentra una certa rigidità che rende difficoltoso e lento il movimento, è giusto sospettare che ci sia qualcosa di più, e rivolgersi al neurologo. La diagnosi di malattia di Parkinson non è soltanto un nome: è un’etichetta che il paziente associa a un decorso progressivamente peggiorativo, come nel caso della malattia di Alzheimer. Per questo ha suscitato interesse la pubblicazione su Nature Medicine dei risultati di uno studio clinico condotto con una terapia genica. Ne abbiamo parlato con Roberta Balestrino, esperta di malattia di Parkinson e parkinsonismi atipici del reparto di Neurologia e Neuroriabilitazione dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.
MALATTIA DI PARKINSON: UN PUZZLE DI CUI SI STANNO CERCANDO I PEZZI
Il perno dell’attuale percorso di cura della malattia di Parkinson è la levodopa, il farmaco che nel sistema nervoso centrale viene trasformato in dopamina e reso disponibile per i neuroni; purtroppo, la malattia di Parkinson è complessa e ha carattere neurodegenerativo perciò la levodopa non può essere considerata una soluzione definitiva. E qui sta il primo nodo da sciogliere. Infatti, la caratteristica più evidente di questa condizione è una progressiva perdita dei neuroni dopaminergici, cioè quelli che producono la dopamina, un neurotrasmettitore indispensabile per veicolare messaggi di vario tipo, soprattutto per il controllo del movimento e per altri aspetti, fra cui l’umore e il comportamento. “Questa malattia si presenta con un insieme di sintomi derivanti dalla mancanza di dopamina”, precisa Balestrino. “I segni motori cardinali sono rappresentati dal tremore, dalla rigidità, dalla bradicinesia – cioè dalla lentezza o dalla carenza del movimento – e da problemi posturali. È importante ricordare che il tremore non è sempre presente, mentre lo è la bradicinesia. Sono molto importanti anche le manifestazioni non motorie, come i disturbi del sonno o dell’umore, i problemi gastrointestinali e genito-urinari, i sintomi cognitivi e, in alcuni casi, anche le allucinazioni e la psicosi”.
Al momento, la diagnosi di malattia di Parkinson è essenzialmente clinica – sebbene esistano esami di laboratorio e strumentali a supporto dell’interpretazione del neurologo – e la terapia è sintomatica, cioè non arresta la progressione della malattia ma interviene unicamente sui sintomi. “La levodopa è il gold standard per il trattamento farmacologico della malattia di Parkinson”, prosegue Balestrino. “È generalmente ben tollerata ed estremamente efficace, specialmente nelle fasi iniziali di malattia e in alcune categorie di pazienti, ma con il tempo la terapia farmacologica non permette di mantenere sempre livelli ottimali di dopamina, con il rischio di alternare momenti di buon controllo dei sintomi ad altri di blocco, in cui le manifestazioni sintomatiche tornano evidenti: sono le cosiddette ‘fluttuazioni’ che caratterizzano le fasi più avanzate della malattia”.
UNA TERAPIA GENICA DI NUOVA CONCEZIONE
Nel tentativo di limitare le fasi “off” e rendere il più possibile omogeneo il rilascio di dopamina, un gruppo di ricercatori cinesi – tra cui quelli dello Shanghai Jiao Tong University School of Medicine e della Central South University di Changsha – ha messo a punto una terapia genica che punta a indurre le cellule del putamen (una delle strutture cerebrali più coinvolte nel controllo del movimento) a produrre “da sé” la dopamina di cui la malattia le ha private. I risultati sono stati pubblicati su Nature Medicine e hanno suscitato molto interesse nella comunità scientifica.
Lo studio riporta i dati di sicurezza e tollerabilità a 12 mesi – obiettivo primario del trial multicentrico di Fase I – e i risultati preliminari di efficacia. La sperimentazione è stata condotta in due centri clinici cinesi, in aperto, su 10 pazienti di età compresa tra 40 e 65 anni con malattia di Parkinson da moderata ad avanzata e in trattamento farmacologico stabile da almeno 4 settimane prima dell’arruolamento (su 19 candidati valutati, 10 sono risultati idonei ed effettivamente arruolati).
Ai partecipanti è stata praticata, con un intervento di neurochirurgia stereotassica, un’infusione bilaterale nel putamen (infusione intraputaminale) di BBM-P002, una terapia genica sperimentale progettata per indurre le cellule di quest’area cerebrale a produrre due enzimi chiave nella sintesi della dopamina: la tirosina idrossilasi (TH) e la decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AADC, comunemente nota anche come DOPA-decarbossilasi). Il materiale genetico è stato veicolato tramite un vettore virale adeno-associato di nuova concezione, chiamato AAVT42. Si tratta di un approccio “duale”: anziché fornire un singolo enzima mancante, come avviene per esempio nelle classiche terapie geniche per immunodeficienze o malattie metaboliche, questa strategia fornisce contemporaneamente due enzimi, per spingere le cellule del putamen a produrre in autonomia, e in modo continuo, la dopamina che manca ai neuroni. “Questo approccio agisce a monte della catena di sintesi della dopamina, permettendo alle cellule di produrla dall’inizio e non soltanto di convertire i precursori disponibili, [come avviene con la terapia farmacologica, N.d.R.]”, puntualizza Balestrino. “Tuttavia, trattandosi di uno studio di Fase I, l’obiettivo principale era valutare la sicurezza del nuovo trattamento, prima ancora della sua efficacia”.
Ed è proprio sul fronte della sicurezza che arrivano le notizie più incoraggianti: l’obiettivo primario dello studio è stato raggiunto, senza tossicità dose-limitanti né eventi avversi gravi correlati al farmaco genico. Nel complesso, su dieci partecipanti sono stati registrati 23 eventi avversi, tutti giudicati non correlati al trattamento e per lo più lievi e transitori. Alcuni di questi eventi – come il mal di testa e un lieve edema cerebrale asintomatico, riscontrato alla risonanza magnetica in tre pazienti e risoltosi spontaneamente – sono stati attribuiti alla procedura chirurgica in sé e non al trattamento genico.
UNA CASISTICA LIMITATA MA LE PREMESSE SONO INTERESSANTI
“Sono stati arruolati pazienti in fase di malattia da moderata ad avanzata”, aggiunge la neurologa milanese. “Sulla scala di Hoehn-Yahr (HY), una delle più note per la definizione dello stadio clinico, si tratta perlopiù di persone con compromissione della stabilità posturale e disturbi dell’equilibrio. Inoltre, erano pazienti non ‘naive’ (cioè che non avevano appena ricevuto la diagnosi) ma già in terapia da anni, con una LEDD (Levodopa Equivalent Daily Dose) media di circa 630 mg al giorno: si può quindi parlare di una popolazione con una terapia farmacologica già ben strutturata”. I dieci partecipanti avevano, infatti, una durata di malattia media di circa 9 anni (con un minimo di 5 anni, il requisito richiesto per l’arruolamento) e, a differenza di quanto avviene solitamente nelle terapie neuroprotettive – che puntano tipicamente su persone con malattia in stadio precoce e sintomi ancora lievi – in questo caso i ricercatori si sono orientati su chi era affetto da forme più avanzate.
I pazienti sono stati suddivisi in quattro coorti, trattate con dosi crescenti del vettore genico, secondo un disegno di sicurezza tipico degli studi di Fase I. “I ricercatori hanno osservato la capacità della terapia genica di migliorare i sintomi motori, sebbene con differenze tra i pazienti e tra i diversi gruppi di dosaggio”, afferma Balestrino. “In particolare, solo 2 pazienti su 5 tra quelli trattati con le dosi più basse hanno raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi motori, mentre tutti e cinque i pazienti trattati con la dose più alta lo hanno ottenuto. È stata, inoltre, monitorata la produzione di dopamina dopo la somministrazione del trattamento anche grazie alla PET con fluorodopa (18F-DOPA), un esame di medicina nucleare che sfrutta la capacità dei neuroni dopaminergici di captare e metabolizzare questo tracciante per indagarne la funzionalità nel cervello. Così è stato osservato un aumento del segnale nel putamen e nel globo pallido (due strutture cerebrali importanti nella patogenesi della malattia), correlato ai miglioramenti clinici osservati”.
La malattia di Parkinson ha un’importante costellazione di segni non motori che gravano sulla qualità di vita dei pazienti e non devono essere sottovalutati: nel gruppo trattato con la dose più alta i ricercatori hanno notato miglioramenti anche in alcuni di questi ambiti, in particolare nella qualità del sonno, nei disturbi dell’umore (ansia e depressione) e negli aspetti cognitivi. Un risultato incoraggiante, ma ottenuto su pochi pazienti e senza un gruppo di controllo, che dovrà quindi essere confermato in studi più ampi e rigorosi.
“Oltre a essere relativamente frequente, la malattia di Parkinson è estremamente eterogenea. Per questo è difficile immaginare che il medesimo approccio terapeutico possa essere efficace per tutti”, commenta Balestrino. “Lo vediamo già con le terapie attualmente disponibili: il trattamento prevede il ricorso a diverse classi di farmaci e deve essere, per così dire, ‘cucito addosso al paziente’, tenendo conto delle differenti traiettorie di evoluzione della malattia e dei diversi sintomi, ma anche delle esigenze, delle caratteristiche e dello stile di vita della singola persona.”
Le terapie farmacologiche oggi disponibili comprendono farmaci di diverse classi – come la levodopa, i dopaminoagonisti, gli inibitori delle COMT o delle MAO-B e, in casi selezionati, gli anticolinergici – che agiscono prevalentemente sul controllo dei sintomi. Quando il loro effetto non è più sufficiente a garantire un controllo ottimale della malattia, in particolare in presenza di fluttuazioni motorie più invalidanti, si può ricorrere ad altre strategie, come le terapie infusionali o la stimolazione cerebrale profonda. Quest’ultima prevede l’impianto di elettrodi in specifiche aree del cervello, collegati a un dispositivo simile a un pacemaker, che consente di modulare in modo continuo l’attività delle strutture cerebrali coinvolte nei sintomi della malattia. Si tratta di un trattamento che viene proposto a pazienti accuratamente selezionati e pianificato da un’équipe multidisciplinare, sulla base delle caratteristiche cliniche della singola persona. Sono strategie che, nei pazienti appropriati, possono consentire un migliore controllo dei sintomi e un miglioramento della qualità di vita. “La gestione rimane altamente personalizzata", conferma l’esperta. “Pensare che una singola terapia possa funzionare allo stesso modo per tutte le persone con malattia di Parkinson sarebbe probabilmente una semplificazione eccessiva”.
MUOVERE IL PRIMO PASSO
Nonostante questo complesso panorama, i risultati pubblicati rappresentano un primo passo utile a capire su quali pazienti la terapia potrebbe funzionare meglio, ed è un incentivo a proseguire le ricerche ampliando la casistica. “La concordanza tra il dato di imaging PET e il miglioramento clinico offre un riscontro analitico importante a sostegno dell’ipotesi di un reale effetto biologico”, dichiara Balestrino. “Tuttavia, la carenza di dopamina non esaurisce la patogenesi della malattia di Parkinson”. Infatti, sebbene sia uno dei meccanismi centrali dell’insorgenza dei sintomi e al tempo stesso un obiettivo dei trattamenti, il meccanismo centrale della malattia è la neurodegenerazione: man mano che la malattia avanza, il processo neurodegenerativo si estende, coinvolgendo altri sistemi di neurotrasmettitori e altre popolazioni cellulari.
“Non è detto che ripristinare la produzione di dopamina nelle cellule sia sufficiente a correggere tutti i segni della malattia, specie se non si trova il modo di fermare la neurodegenerazione”, conclude Balestrino. “La mancanza di dopamina è il pilastro fisiopatologico portante ed è quello prevalentemente legato alla gestione dei sintomi, ma non è l’unico coinvolto nella malattia di Parkinson. Per questo occorre proseguire la ricerca su diversi fronti: per migliorare la gestione dei sintomi e, allo stesso tempo, comprendere come arrestare la neurodegenerazione”.
In questo caso, ristabilendo la trasmissione dopaminergica, i ricercatori cinesi hanno osservato un miglioramento nei sintomi motori e in alcuni sintomi non motori, che fa ipotizzare una più agevole gestione della malattia: il loro approccio si configura come una modalità potenzialmente più fisiologica dei farmaci nel garantire quantitativi costanti di dopamina alle cellule. Restano tuttavia da chiarire alcuni aspetti: si tratta di uno studio in aperto, senza un gruppo di controllo con chirurgia simulata (sham surgery) e condotto su un numero ridotto di pazienti, per cui – come sottolineano gli stessi autori – saranno necessari trial randomizzati e controllati, su casistiche più ampie, per stabilire con certezza quanto di questi miglioramenti sia realmente attribuibile alla terapia genica e non, per esempio, a un effetto placebo o aspecifico legato all’intervento chirurgico. E soprattutto, senza la chiave per bloccare la neurodegenerazione, la malattia di Parkinson resta comunque una condizione grave e disabilitante: bisogna incentivare la ricerca anche su questo fronte.
Recenti studi di genetica di popolazione hanno portato alla scoperta di mutazioni in alcuni geni legati a questa malattia: tra quelle associate a un aumentato rischio di sviluppare la malattia di Parkinson, sta avendo un’ampia risonanza nel mondo scientifico e tra i pazienti il gene della glucosilceramidasi beta (GBA), che rappresenta il più comune fattore di rischio genetico associato alla malattia. I pazienti portatori di mutazioni del gene GBA hanno spesso caratteristiche cliniche peculiari, come un esordio di malattia più precoce e un’evoluzione più rapida dei sintomi, sia motori sia non motori.
Le caratteristiche della malattia in questi pazienti, la scoperta di questo gene e la diffusione delle sue mutazioni rappresentano un’opportunità importante per la ricerca: aiutano a comprendere i meccanismi della malattia e a identificare possibili nuovi target terapeutici. Sono spiragli importanti per comprendere a fondo la malattia di Parkinson. In Italia esistono centri di eccellenza per la cura e la ricerca sulla malattia di Parkinson, e sono attivi diversi studi clinici su possibili terapie neuroprotettive: non bisogna pensare di essere arrivati al traguardo, ma prendere il meglio da ogni ricerca e spingere le conoscenze ancora più avanti, verso una cura.