Quando MECP2 è mutato, il corretto sviluppo cerebrale è compromesso, causando disabilità cognitive e motorie. L’obiettivo della terapia è di compensare il difetto genetico, ma non è così semplice
Trovare una soluzione curativa - o quasi - a gravissime malattie genetiche equivale al Santo Graal per la ricerca biomedica e, tra le molte malattie oggetto di interesse di questi studi, c’è anche la sindrome di Rett. Ma trovare il modo per fornire geni sani per compensare quelli mutati, il “semplice” concetto alla base della terapia genica, non è affatto scontato. Infatti, come raccontato sul sito della Rett Syndrome Research Trust, le ricerche procedono e le speranze sono molte, ma il lavoro da fare resta tanto. Negli ultimi anni sono due le biotech che hanno portato avanti studi in questo ambito, Taysha Gene Therapies e Neurogene (ne avevamo parlato qui), e il mese scorso è stato pubblicato su Science Traslational Medicine uno studio che riguarda i risultati preclinici di NGN-401, il trattamento in sviluppo da parte di Neurogene.
UNA MALATTIA COMPLESSA CHE COLPISCE QUASI ESCLUSIVAMENTE LE BAMBINE
La sindrome di Rett è causata da mutazioni che colpiscono il gene MECP2, situato sul cromosoma X. Questo gene produce la proteina omonima, che è presente in tutto il corpo ed è cruciale per lo sviluppo cerebrale: la sua assenza o un’espressione errata portano a gravi disabilità cognitive e motorie. Questa sindrome colpisce circa una bambina su 9000, inizia a manifestarsi nella prima infanzia e, attualmente, non esistono trattamenti in grado di modificare il decorso della malattia.
La progressione clinica della malattia può avvenire in pochi giorni o molto più lentamente e l’evoluzione della malattia può percorrere strade molto diverse. Il sintomo caratteristico della Rett è la ripetitività dei movimenti e delle strizzature delle mani, che può essere costante, soprattutto nei bambini più piccoli. In seguito i sintomi aumentano, includendo problemi di equilibrio e di coordinazione, irritabilità, perdita del linguaggio, basso tono muscolare, epilessia, problemi a carico di vari organi e difficoltà motorie. Si tratta di un disturbo che presenta un’ampia gamma di gravità nel modo in cui si manifesta e per questo la gestione dei pazienti è complessa e diversa da caso a caso.
IL PROBLEMA DEL DOSAGGIO DELLE TERAPIE GENICHE
Le terapie geniche tradizionali si scontrano con un ostacolo significativo nel caso della sindrome di Rett: l'equilibrio delicato del gene MECP2. Se espresso troppo poco porta alla malattia, ma se raggiunge livelli troppo elevati può risultare neurotossico. È ciò che si definisce "sensibilità al dosaggio genico" (in inglese: gene dosage effect), una sfida biologica non da poco, che non può essere affrontata con gli attuali approcci di terapia genica. Motivo per cui si stanno cercando nuove strategie.
microRNA PER REGOLARE LA TERAPIA GENICA
Grazie al lavoro pionieristico del professor Stuart Cobb dell’Università di Edimburgo, insieme alla biotech americana Neurogene, è stata sviluppata una terapia genica sperimentale innovativa che promette di trasformare la gestione della malattia: si chiama NGN-401, ed è basata su una tecnologia chiamata EXACT (Expression Attenuation via Construct Tuning). EXACT è un sistema di controllo genico intelligente che utilizza microRNA per modulare l’espressione del gene MECP2. Questo consente di mantenere la quantità di proteina prodotta entro un livello terapeutico sicuro, cellula per cellula. Il risultato? Una terapia genica più sicura ed efficace, che sembra superare l’ostacolo della sensibilità al dosaggio genico.
I risultati preclinici ottenuti su modelli murini, pubblicati su Science Translational Medicine lo scorso aprile, hanno mostrato che NGN-401 è in grado di migliorare i sintomi neurologici nei topi affetti da una forma simile alla sindrome di Rett, oltre a essere ben tollerata. Inoltre, nei primati non umani, che esprimono livelli normali di MECP2 in tutte le cellule e sono quindi il modello più conservativo per valutare la tollerabilità, tutte le dosi di NGN-401 sono state ben tollerate.
Grazie a questi risultati, Neurogene ha avviato uno studio clinico di Fase I/II su piccoli pazienti, con l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia, che viene somministrata via intracerebroventricolare, nel tentativo di massimizzare le cellule cerebrali che ricevono la terapia. Il trial è condotto negli Stati Uniti, in Australia e nel Regno Unito e si prevede di arruolare un totale di 16 bambine dai 4 ai 10 anni di età. Se i dati clinici confermeranno quanto osservato nei test preclinici, NGN-401 potrebbe rappresentare la prima terapia genica regolata per la sindrome di Rett, aprendo la strada a questo tipo di strategia per molte altre malattie genetiche sensibili al dosaggio.
UN VERSIONE IN MINIATURA DI MECP2
L’aggiornamento più recente riguarda NGN-401, ma procedono anche le sperimentazioni condotte da Taysha Gene Therapies su TSHA-102, terapia genica che fornisce all’organismo una versione ridotta del gene MECP2. La sua caratteristica distintiva, infatti, è che, invece di utilizzare l'intera sequenza codificante di MECP2, è stata scelta una versione molto più corta, che viene somministrata tramite un'iniezione nel liquido spinale. Questa terapia genica si basa sulla tecnologia miRARE, anch’essa progettata per regolare la quantità di proteina MECP2 prodotta per evitarne la sovraespressione e le problematiche conseguenti.
Taysha ha somministrato la terapia genica al primo paziente Rett della storia nella primavera del 2023, seguito da un secondo paziente adulto in autunno. Attualmente sono in corso due studi clinici di Fase I/II per approfondire sicurezza ed efficacia di TSHA-102: il REVEAL Pediatric Study (attivo negli Stati Uniti, in Canada e Regno Unito), che prevede l’arruolamento di bambine tra i 5 e gli 8 anni; e il REVEAL Adult Study (attivo negli Stati Uniti e in Canada), in cui le bambine devono avere più di 12 anni.
Entrambi questi approcci stanno cercando di far evolvere la terapia genica per ottenere risultati concreti nel trattamento di una grave malattia neurologica dello sviluppo, che impone delle sfide notevoli dal punto di vista della regolazione genica. Questi risultati, seppur preliminari, saranno una base utile per lo studio di altre terapie che necessitano degli stessi accorgimenti e in futuro – si spera – porteranno all’approvazione di una terapia genica efficace e sicura per le bambine e le ragazze affette dalla sindrome di Rett.