Un team statunitense ha messo a punto un nuovo approccio che supera le limitazioni delle specifiche mutazioni genetiche. I dati preclinici aprono la strada a possibili futuri studi clinici
L’anemia di Diamond-Blackfan (DBA) è una malattia genetica rara in cui il midollo osseo non riesce a produrre globuli rossi maturi. Le conseguenze per i pazienti sono gravi: un’importante anemia che può essere accompagnata da malformazioni congenite e un aumentato rischio di tumori. I trattamenti attuali includono utilizzo di corticosteroidi, trasfusioni di sangue e, per pochi fortunati, il trapianto di midollo osseo. Un team di ricerca della Harvard Medical School, guidato dal professor Vijay Sankaran, sta studiando la possibilità di sviluppare una terapia genica “universale”, ovvero che sia indipendente dal tipo di mutazione alla base del difetto genetico. I risultati degli studi preclinici sono stati da poco pubblicati sulla rivista Cell Stem Cell e pongono le basi per poter valutare il passaggio ad un futuro sviluppo clinico.
LA MALATTIA E GLI ATTUALI TRATTAMENTI
L’anemia di Diamond-Blackfan è stata descritta per la prima volta nel 1938 e comporta principalmente una grave anemia, che si manifesta sin dalla nascita o dai primi mesi di vita, e ritardi nella crescita. Nel 50% dei casi i pazienti presentano anche malformazioni congenite (che possono riguardare gli arti superiori, le mani, il volto, il cuore o l'apparato genito-urinario), i malati possono presentare anche una predisposizione allo sviluppo di una serie di tumori. La DBA ha una radice genetica che va ad influenzare l’attività dei ribosomi, strutture cellulari responsabili della lettura del RNA messaggero e della sintesi proteica. Sono circa 30 le mutazioni, identificate ad oggi, che possono provocare questa condizione, rendendo difficile sviluppare un trattamento specifico per ciascun paziente.
Sebbene in alcuni casi (fino al 20%) si possa verificare una remissione spontanea della malattia (generalmente entro i primi 10 anni di vita), i pazienti con DBA hanno a disposizione opzioni terapeutiche ancora limitate: trasfusioni periodiche di globuli rossi concentrati, che possono causare l’accumulo di ferro (il che richiede la necessità di ricorrere a terapie ferrochelanti), o l’utilizzo di terapie steroidee, spesso accompagnate da effetti collaterali significativi. Il trapianto di midollo osseo rappresenta l’unica vera cura definitiva, ma è una pratica clinica riservati a una minoranza di pazienti: quelli che hanno un donatore compatibile. Le disuguaglianze etniche aggravano ulteriormente il problema, poiché i match genetici sono più rari per le minoranze.
UN NUOVO APPROCCIO DI TERAPIA GENICA
La terapia genica sperimentale messa a punto dal team di di Vijay Sankaran ad Harvard rappresenta un approccio innovativo. Invece di concentrarsi su una singola mutazione genetica (come fatto in studi precedenti) il trattamento mira a correggere un difetto comune a tutti i pazienti, superando le limitazioni correlate alle diverse mutazioni. La strategia, infatti, si concentra su un meccanismo comune: la mancata produzione della proteina GATA1, un regolatore chiave per la maturazione dei globuli rossi.
I ricercatori hanno creato un vettore lentivirale in grado di trasferire una copia funzionale del gene GATA1 nelle cellule staminali del sangue. Una delle principali sfide era evitare che l'introduzione di GATA1 nelle cellule staminali ematopoietiche causasse una loro prematura differenziazione in globuli rossi, compromettendo la capacità delle staminali di rigenerare il midollo osseo. I ricercatori hanno risolto questo problema sviluppando un sistema di regolazione che attiva l'espressione di GATA1 solo nelle cellule progenitrici dei globuli rossi, mantenendo intatta la popolazione delle staminali. Questo gene quindi si attiva solo quando le cellule iniziano a differenziarsi in globuli rossi, evitando rischi per le cellule staminali che mantengono la loro pluripotenzialità.
I test effettuati in laboratorio hanno mostrato che la terapia aumenta significativamente la produzione di globuli rossi maturi senza alterare le altre funzioni delle cellule staminali. Inoltre, il vettore genico è progettato per integrarsi solo in specifiche aree del DNA, riducendo il rischio di effetti collaterali, come l’attivazione di geni associati al cancro. Questo risultato è stato osservato su modelli cellulari: sia sulle cellule prelevate da pazienti con mutazioni direttamente nel gene GATA1 sia in quelle prelevate da pazienti con mutazioni nei geni dei ribosomi, che influenzano indirettamente la produzione di GATA1.
Il passaggio agli esperimenti su modelli animali (topi) ha potuto dimostrare che le cellule staminali ematopoietiche trattate con la terapia genica sperimentale sono in grado di integrarsi nel midollo osseo senza che venga persa la capacità di rigenerare il tessuto. Inoltre, le manipolate geneticamente hanno prodotto globuli rossi in quantità molto superiori rispetto a metodi alternativi precedentemente testati. L’analisi delle integrazioni geniche ha confermato che il vettore lentivirale si integra solo in aree sicure del genoma, senza attivare oncogeni (geni che possono indurre tumori) o causare cloni cellulari anomali. Nei topi trattati, gli effetti benefici della terapia sono stati osservati a lungo termine, con un mantenimento della produzione di globuli rossi e un midollo osseo sano anche diverse settimane dopo il trattamento.
UNO SGUARDO VERSO LO SVILUPPO CLINICO
Dopo aver dimostrato la sicurezza e l’efficacia di questa nuova strategia terapeutica nei modelli preclinici, il team sta richiedendo l’autorizzazione alla FDA per poter avviare gli studi clinici. I tempi sono ancora prematuri per poter dare una concreta speranza alla comunità di pazienti DBA, però questi studi hanno aperto un nuovo importante spiraglio nel campo delle terapie avanzate.
Oltre a rappresentare una nuova strada da percorrere per l’anemia di Diamond-Blackfan, questo approccio potrebbe rivelarsi promettente per tante altre malattie genetiche per cui potrebbe essere utile intervenire su meccanismi molecolari comuni anziché su mutazioni specifiche.