Il follow-up dello studio clinico KEYNOTE-942 conferma un beneficio duraturo della combinazione tra l’immunoterapia standard e la nuova terapia sperimentale a base di RNA
A distanza di alcuni anni dai primi risultati, arrivano nuovi dati che rafforzano l’ipotesi che i vaccini a mRNA possano rappresentare una svolta nel trattamento del melanoma ad alto rischio (ne avevamo parlato qui). Moderna e Merck (MSD fuori da Stati Uniti e Canada) hanno infatti annunciato i risultati del follow-up a cinque anni dello studio clinico di Fase IIb KEYNOTE-942, che valuta la combinazione tra intismeran autogene (mRNA-4157 o V940) e l’immunoterapico pembrolizumab. I nuovi dati confermano quanto osservato nelle precedenti analisi a due e tre anni: la combinazione vaccino a mRNA e immunoterapia riduce del 49% il rischio di recidiva o morte nei pazienti con melanoma in stadio III o IV ad alto rischio sottoposti a resezione chirurgica completa, rispetto alla sola somministrazione del solo pembrolizumab.
UN BENEFICIO CHE SI MANTIENE NEL TEMPO
L’aggiornamento, presentato da Moderna e Merk lo scorso 20 gennaio, si basa su un’analisi con follow-up mediano di cinque anni. L’endpoint primario dello studio, ovvero la sopravvivenza libera da recidiva, mostra un beneficio clinicamente significativo e duraturo che indica un rischio di recidiva o morte quasi dimezzato anche nel lungo periodo.
Questo aspetto è particolarmente rilevante in un tumore come il melanoma, dove il rischio di ricaduta dopo l’intervento chirurgico rimane elevato soprattutto negli stadi avanzati. Dimostrare che il vantaggio terapeutico perdura nel tempo rappresenta un passaggio cruciale per l’evoluzione di questa strategia terapeutica.
PERCHÉ È DIVERSO DA UN “VACCINO TRADIZIONALE”
mRNA-4157, o intismeran autogene, non è un vaccino preventivo ma una terapia personalizzata. Si tratta di un vaccino progettato su misura per ciascun paziente, a partire dal profilo mutazionale del tumore. Dopo la biopsia o l’asportazione chirurgica, il DNA del tumore viene sequenziato per identificare le mutazioni specifiche (neoantigeni). L’mRNA creato in laboratorio codifica fino a 34 neoantigeni tumorali personalizzati, che una volta somministrati inducono le cellule dell’organismo a produrre queste proteine bersaglio. Il sistema immunitario – in particolare i linfociti T – viene così “addestrato” a riconoscere e attaccare le cellule tumorali residue.
In questo contesto, pembrolizumab svolge un ruolo complementare: bloccando il recettore PD-1, rimuove uno dei principali freni alla risposta immunitaria, potenziando l’efficacia del vaccino.
LO STUDIO KEYNOTE-942: COSA SAPPIAMO OGGI
Lo studio di Fase II KEYNOTE-942 è un trial randomizzato, open-label di Fase IIb che ha coinvolto 157 pazienti con melanoma cutaneo in stadio III o IV ad alto rischio, sottoposti a resezione completa. I partecipanti – reclutati negli Stati Uniti e in Australia - sono stati assegnati con rapporto 2:1 a ricevere il vaccino a mRNA e l’immunoterapia oppure solo l’immunoterapia. Il profilo di sicurezza della combinazione terapeutica rimane coerente con quanto già riportato nelle precedenti analisi, senza nuovi segnali critici.
LO STUDIO CLINICO DI FASE III E OLTRE
I risultati a cinque anni rafforzano ulteriormente il razionale alla base delle sperimentazioni cliniche di Fase III. Lo studio INTerpath-001, che valuta la combinazione in terapia adiuvante nel melanoma, è infatti già stato avviato più di un anno fa e vede anche la partecipazione dell’Italia con cinque centri clinici (ne avevamo parlato qui). Inoltre, parallelamente sono in corso o in fase di arruolamento otto studi clinici di Fase II e III che esplorano la stessa tecnologia in altri tumori solidi, tra cui carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma della vescica e carcinoma a cellule renali.
L’obiettivo è capire se l’approccio dei vaccini a mRNA personalizzati possa essere esteso ad altre neoplasie caratterizzate da un elevato carico mutazionale e da un rischio significativo di recidiva.
UN PASSO AVANTI, MA NON ANCORA IL TRAGUARDO
I nuovi dati non cambiano la natura sperimentale del trattamento, ma ne rafforzano in modo sostanziale la potenzialità clinica. Dimostrare un beneficio mantenuto a cinque anni rappresenta un segnale forte, soprattutto in un contesto adiuvante, dove l’obiettivo non è ridurre la massa tumorale, ma prevenire la ricomparsa della malattia.
Se anche gli studi di Fase III confermeranno questi risultati, il vaccino per il melanoma potrebbe diventare uno dei primi esempi concreti dell’utilizzo su larga scala di questo tipo di terapia personalizzata nel settore dell’oncologia, aprendo la strada a una nuova generazione di vaccini a mRNA ben oltre l’esperienza della pandemia.