Risponde alle variazioni di glucosio grazie a un interruttore molecolare, riducendo il rischio di effetti collaterali e migliorando la qualità di vita dei pazienti
La vita di un paziente diabetico è una danza complicata tra le misurazioni dei livelli di glucosio nel sangue e le iniezioni di insulina: un singolo passo falso può esporlo al rischio di gravi complicazioni. La gestione della malattia è spesso fonte di stress e paura per milioni di persone che convivono con questa patologia e che devono provvedere autonomamente alle misurazioni e alle somministrazioni. Il benessere e la qualità di vita dei pazienti sono al centro della Giornata Mondiale del Diabete, che si celebra domani 14 novembre. È su questo obiettivo che i ricercatori della Novo Nordisk, in Danimarca, hanno realizzato una nuova “insulina intelligente”, più sicura, perché si attiva solo in presenza di alti livelli di zucchero nel sangue. I risultati della sperimentazione preclinica sono stati pubblicati a ottobre su Nature.
DIABETE: GESTIONE E TERAPIA
Il diabete colpisce più 500 milioni di persone in tutto il mondo, un numero destinato a raggiungere e superare i 600 milioni entro il 2030 secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità. I pazienti hanno un deficit nella produzione di insulina: sebbene di recente stiano emergendo nuove strategie di terapia cellulare che mirano a ripristinare la produzione di insulina direttamente nell’organismo (Osservatorio Terapie Avanzate ne ha parlato qui e qui), nella maggior parte dei casi è ancora necessario rimpiazzare la carenza di questo ormone con iniezioni giornaliere.
La quantità di insulina di cui abbiamo bisogno, però, varia a seconda dei livelli di zucchero presente nel sangue. In un organismo sano questo equilibrio è regolato automaticamente: quando il glucosio aumenta, viene rilasciata esattamente la quantità di insulina necessaria per stimolare l’assorbimento dello zucchero da parte dei tessuti. Nel caso di un paziente diabetico, invece, spetta a lui calcolare e dosare correttamente la quantità di insulina da iniettare, con un margine di errore che può avere conseguenze significative per la salute.
LE COMPLICANZE DEL DIABETE
La gestione del diabete può, quindi, essere paragonata a una danza complessa o a una partita a scacchi, in cui il paziente cerca costantemente di anticipare le “mosse” del glucosio e rispondere con la dose corretta di insulina. Durante il giorno, infatti, la glicemia può variare anche repentinamente, non solo con l’alimentazione, ma anche per lo stress o l’attività fisica. In questo gioco di pianificazione e strategia, ogni errore di calcolo – una dose eccessiva o insufficiente di insulina – può esporre il paziente al rischio di complicanze, come le crisi iperglicemiche e ipoglicemiche.
Le crisi ipoglicemiche, in particolare, si verificano quando si assume troppa insulina e il glucosio nel sangue scende sotto il valore di sicurezza di 70 mg/dL. I sintomi comprendono sudorazione, nervosismo, tremore e svenimenti, ma nei casi più gravi anche convulsioni e coma. Per non correre il rischio, i pazienti tendono a prendere dosi inferiori di insulina, il che può portare a un controllo glicemico non ottimale e al rischio di complicazioni per iperglicemia nel lungo periodo.
L’INSULINA INTELLIGENTE
Un passo verso una gestione più sicura ed efficace del diabete è stato compiuto dall'azienda farmaceutica danese Novo Nordisk. I suoi ricercatori hanno sviluppato un’insulina “intelligente” in grado di attivarsi solo in presenza di livelli elevati di glucosio nel sangue.
L’idea di creare un farmaco sensibile ai livelli di zucchero risale agli anni Settanta. Esistono per esempio dei sistemi che rilasciano insulina da impianti sottocutanei in risposta all’aumento della glicemia, ma una volta immesso nel circolo sanguigno, l’ormone non è più sensibile a nuovi cambiamenti nella concentrazione di zucchero.
Una strategia più efficace e reversibile consiste, invece, nell’equipaggiare la molecola stessa dell’insulina con un interruttore on/off sensibile alle variazioni di glucosio. I primi interruttori, composti da molecole derivate dall’acido borico, erano però sensibili a un altro zucchero, il fruttosio. Per creare un interruttore più efficace, i ricercatori hanno collegato alla molecola una struttura a forma di anello che si lega al glucosio con affinità e specificità elevate, un macrociclo, e un’altra componente, un glucoside, che permette all’insulina di reagire ai cambiamenti nei livelli di zucchero nel sangue.
COME FUNZIONA L’INTERRUTTORE
Quando la quantità di zucchero nel sangue è bassa, il macrociclo si lega al glucoside e mantiene l’insulina in una conformazione “chiusa”. In questo stato, l’insulina è meno attiva perché la sua forma cambia leggermente, rendendo più difficile il legame con i recettori nelle cellule. Quando lo zucchero nel sangue aumenta, il glucosio si lega al macrociclo prendendo il posto del glucoside e l’insulina passa da una conformazione chiusa a una “aperta”, che le permette di legarsi ai recettori cellulari e abbassare la glicemia. Questo meccanismo fa in modo che l’insulina sia attiva solo quando serve davvero, riducendo il rischio di effetti collaterali come l’ipoglicemia.
La nuova molecola, chiamata NNC2215, ha dimostrato di aumentare la sua attività con l’aumento del glucosio. Lo studio ha mostrato che quando il glucosio sale da 0 a 20 mM, NNC2215 aumenta di 12,5 volte la sua capacità di legarsi al recettore insulinico. L’incremento è invece di 3,2 volte quando il glucosio sale da 3 a 20mM, che è stato scelto appositamente come intervallo perché rappresenta bene la situazione dei pazienti con il diabete. Nei test sui modelli animali, è stato dimostrato che NNC2215 è in grado di ridurre il rischio di ipoglicemia nei maiali e di migliorare il controllo del glucosio nei ratti diabetici durante i test di tolleranza al glucosio.
DIABETE E BENESSERE
Il 63% dei pazienti con diabete riferisce che la paura di sviluppare complicanze influisce negativamente sul proprio benessere. Inoltre, il 36% sperimenta stress e il 28% trova difficile mantenere un atteggiamento positivo verso la propria condizione. Questi dati, pubblicati sul sito del World Diabetes Day, testimoniano quanto resti ancora da fare per una gestione sicura ed efficace del diabete. Se i risultati verranno confermati negli esseri umani, l’insulina intelligente NNC2215 potrebbe rappresentare una svolta, migliorando il controllo della glicemia e, soprattutto, la qualità della vita dei pazienti.
