Età, comorbilità, genetica e stile di vita: siamo tutti diversi e questo si riflette nella risposta ai trattamenti farmacologici. Negli studi n-of-1 la ricerca clinica parte dal singolo paziente
Per decenni gli studi clinici randomizzati e controllati (RCT) hanno rappresentato – e continuano a rappresentare – il pilastro della medicina basata sull’evidenza (la cosiddetta evidence-based). Ma cosa succede quando il “paziente medio” non esiste? Quando la malattia è così rara da colpire una sola persona, o quando la terapia deve essere costruita su misura, gene per gene, mutazione per mutazione? Una domanda a cui cerca di rispondere l’editoriale di Andrea Pession dal titolo “One swallow makes a summer: clinical trials that enroll only one participant (n-of-1 trials)”, pubblicato su Journal of Innate Metabolism, e dedicato agli studi clinici n-of-1. Una riflessione che si inserisce perfettamente nel dibattito sulla medicina di precisione.
DALLO STUDIO n-of-1 ALLA TERAPIA n-of-1
Come raccontato nell’editoriale, la metodologia degli studi n-of-1 è stata formalizzata per la prima volta nella seconda metà degli anni ’80 da un gruppo di ricercatori della McMaster University di Hamilton (Canada) ma, nonostante la loro solidità metodologica e il loro chiaro potenziale, l'uso pratico degli studi n-of-1 in contesti clinici e nella ricerca è rimasto abbastanza limitato.
n=1 vuol dire che il partecipante è solo uno. In questo caso viene valutata l’efficacia di diversi interventi terapeutici sulla singola persona e non con il fine di estrapolare dati utili e generalizzabili alla popolazione più ampia, ma unicamente per trovare una soluzione per quella specifica situazione clinica. Negli studi n-of-1 il singolo paziente diventa, di fatto, il proprio controllo: i trattamenti vengono alternati, randomizzati e valutati in modo sistematico, con l’obiettivo di capire che cosa funziona per quel paziente. Un concetto che oggi va oltre il disegno sperimentale e arriva a toccare direttamente lo sviluppo delle terapie.
L’interesse crescente verso questa metodologia è anche supportato da analisi come quello dell’Università di Sheffield, che attraverso lo studio DIAMOND vorrebbe sviluppare una serie di principi per le sperimentazioni n-of-1 e per fornire indicazioni su come queste sperimentazioni dovrebbero essere condotte. Tra revisioni della letteratura, focus group, guide e formazione l’obiettivo è quello di garantire il rigore e la coerenza nell’utilizzo degli studi n-of-1 e di consentire il loro impiego nelle malattie rare e in caso di un numero ridotto di pazienti.
MALATTIE ULTRA-RARE: QUANDO L’ALTERNATIVA NON ESISTE
Come sottolinea l’autore, gli studi n-of-1 diventano non solo utili, ma essenziali nel campo delle malattie rare e ultra-rare. In questi casi, reclutare un numero sufficiente di pazienti per uno studio randomizzato è spesso impossibile. Rinunciare alla sperimentazione, però, significherebbe rinunciare alla speranza di una cura.
È la logica che ha guidato anche lo sviluppo delle terapie su RNA personalizzate per singoli pazienti con malattie genetiche rarissime. In questi percorsi, la distinzione tra ricerca e pratica clinica si assottiglia: ogni trattamento diventa al tempo stesso un tentativo di cura e una fonte di conoscenza. Emblematico, in questo senso, è il caso di Mila e del farmaco basato sull’uso degli oligonucleotidi antisenso (ASO) per il trattamento della malattia di Batten (ne abbiamo parlato qui e qui).
Più di recente il caso di Kj Muldoon ha fatto molto parlare di terapie personalizzate create su misura del singolo paziente. Anche in questo l’obiettivo era una malattia rarissima: il piccolo Kj è infatti affetto da una forma severa di deficit di carbamil-fosfato sintetasi 1 (CPS1), la cui mutazione è stata trattata con una terapia a base di CRISPR sviluppata in pochi mesi. In questo contesto non solo lo studio, ma l’intervento terapeutico stesso è stato progettato come un vero e proprio “n-of-1”: una sequenza genetica corretta su misura per un singolo paziente, con tempi e modalità incompatibili con qualsiasi trial tradizionale. Un traguardo inimmaginabile anche solo qualche anno fa.
In questo scenario, lo studio n-of-1 fornisce una cornice metodologica e concettuale capace di dare solidità scientifica a interventi che, per loro natura, sfuggono alle regole della sperimentazione classica.
LE SFIDE: RIGORE, ETICA E REGOLAZIONE
L’editoriale di Pession non nasconde le criticità. Gli studi n-of-1 pongono sfide importanti sul piano logistico, statistico ed etico. È inevitabilmente complicato pensare di strutturarlo come un trial in cieco o doppio cieco, per la natura stessa della sperimentazione e, soprattutto, nel caso di interventi non farmacologici che magari riguardano nutrizione o riabilitazione. Inoltre, i percorsi regolatori sono spesso poco chiari, perché pensati per studi su grandi popolazioni e difficilmente applicabili in questi casi. Lo stesso vale per le valutazioni etiche: i casi di Mila e Kj sono stati il frutto di una necessità terapeutica che non vedeva altre vie di uscita, a causa della gravità delle loro patologie e del poco tempo a disposizione per poter tentare un approccio.
Come si valutano sicurezza ed efficacia quando il trattamento è unico? Come conciliare urgenza clinica, rigore scientifico e requisiti regolatori? Sono domande aperte, che richiedono nuove risposte e – probabilmente – nuovi modelli di valutazione.
TECNOLOGIE DIGITALI E NUOVE SINTESI DELLE EVIDENZE
Guardando al futuro, gli studi n-of-1 potrebbero beneficiare enormemente delle tecnologie digitali: dispositivi indossabili, app per la raccolta dei dati clinici e dei patient-reported outcomes, piattaforme di analisi avanzata.
In parallelo, come evidenziato da Pession, si stanno sviluppando approcci innovativi per aggregare i risultati di più studi n-of-1, ad esempio attraverso meta-analisi prospettiche su pazienti con profili simili. Un tentativo di tenere insieme due esigenze apparentemente opposte: la personalizzazione estrema e la produzione di evidenze condivisibili.
UNA RONDINE PUÒ FARE L’ESTATE?
Gli studi n-of-1 – che restano al momento uno strumento sottoutilizzato nella ricerca clinica - e le terapie personalizzate rappresentano una preziosa opportunità: non sostituiscono gli RCT, ma li affiancano, colmando un vuoto che riguarda proprio quei pazienti che rischiano di rimanere esclusi dalla ricerca tradizionale.
Per le malattie ultra-rare, per le terapie avanzate su misura, per l’innovazione che nasce dal singolo caso clinico, forse è arrivato il momento di riconoscere che, come suggerisce il titolo dell’editoriale, una rondine può davvero annunciare una nuova stagione.
