La terapia personalizzata di editing sviluppata a tempo di record per il neonato americano ha richiesto studi preliminari, circostanze favorevoli e un eroico sforzo collettivo
Dopo 307 giorni il piccolo KJ Muldoon è stato dimesso dal Children’s Hospital di Philadelphia (CHOP) e per l’occasione ha indossato una minuscola veste da neolaureato, con tanto di toga e tocco azzurri. Il bimbo, nato 10 mesi fa con un grave disordine metabolico, ha ricevuto una terapia di editing genomico sviluppata esclusivamente per lui e i suoi evidenti progressi sono stati salutati da molti commentatori come l’inizio di una nuova stagione per la medicina di precisione. Un mese dopo la pubblicazione del suo caso sul New England Journal of Medicine proviamo a capire come hanno fatto i ricercatori a sviluppare il trattamento in soli sei mesi e se l’exploit potrà essere replicato per i tanti pazienti rari in attesa di cure salvavita.
L’elemento chiave è l’eccezionalità del lavoro di gruppo che ha reso possibile l’impresa. In condizioni normali creare e rendere disponibile una terapia su misura richiederebbe anni, mentre molte malattie progrediscono rapidamente. Per comprimere i tempi di ricerca, sviluppo, produzione e autorizzazione è stato necessario il lavoro di un dream team impegnato in una sorta di staffetta olimpionica. Il merito va certamente all’ospedale e all’università a esso collegata (ovvero a CHOP e University of Philadelphia), e in particolare alla specialista di malattie metaboliche Rebecca Ahrens-Nicklas e al pioniere dell’editing Kiran Musunuru, che in precedenza si erano già allenati con topi modello per un’altra malattia metabolica (fenilchetonuria). Quando è arrivato il caso umano ideale, affetto da deficit di carbamil-fosfato sintetasi 1, hanno potuto contare su quell’esperienza e anche sull’aiuto dei migliori. L’Innovative Genomics Institute (IGI) fondato dalla co-inventrice di CRISPR Jennifer Doudna, il Jackson Laboratory, che è un’istituzione no-profit con sede in diversi Paesi, e ben tre società biotech: Aldevron e Integrated DNA Technologies (entrambe parte della Danaher Corporation) e Acuitas Therapeutics. Tutti uniti dall’obiettivo di contribuire a una prestazione da record: andare il più in fretta possibile dall’ideazione del farmaco basato su CRISPR alla sua somministrazione al paziente designato. I dettagli della collaborazione, favorita anche dalla lungimiranza dei National Institutes of Health, sono stati illustrati sul sito dell’IGI.
KJ è nato il primo agosto 2024 e i medici di Philadelphia si sono subito accorti che aveva una malattia che colpisce un neonato ogni 1,3 milioni. In quel momento la rete di idee e relazioni necessarie alla sfida era già predisposta e pronta a scattare. Nel giro di pochi giorni Musunuru, che finora era noto principalmente per le sue ricerche sulle malattie cardiocircolatorie, ha contattato un altro pioniere dell’editing attivo nel campo delle patologie rare. Parliamo di Fyodor Urnov che all’IGI lavora soprattutto per facilitare la traslazione delle potenziali cure CRISPR dai laboratori al letto dei malati. Quando ha saputo del bebé affetto da deficit di carbamil-fosfato sintetasi 1, che ha una causa genetica nota ma non una cura, ha pensato: “È ciò per cui ci stiamo preparando da una vita”. Urnov ha chiamato i suoi partner della Danaher, coinvolti insieme all’IGI nel progetto Beacon for CRISPR Cures il cui banco di prova sono due malattie ereditarie del sistema immunitario (ART-SCID e HLH): “Dobbiamo farlo”. Immediata è stata anche l’adesione del Jackson Laboratory, chiamato a fornire topi ad hoc da usare come modello sperimentale per verificare sicurezza ed efficacia del trattamento.
KJ e i suoi genitori hanno ottenuto il sequenziamento completo del genoma in tempi rapidissimi, grazie a un’altra iniziativa dell’IGI (Ingenuiti). Nella sfortuna KJ è stato fortunato: il suo difetto genetico consiste in una singola lettera sbagliata sul DNA, modificabile grazie al base editing, e la sua malattia riguarda il fegato, che è l’unico organo in cui è facile trasportare le molecole necessarie alla correzione, grazie all’utilizzo di particolari goccioline di grasso. Conoscere la sequenza completa di KJ è servito anche a studiare nel minimo dettaglio i rischi di eventuali correzioni non desiderate fuori bersaglio e minimizzarne l’occorrenza. Non appena Musunuru e il suo team dell’università della Pennsylvania hanno progettato la molecola guida per correggere la singola lettera, l’IGI è corso a effettuare i test di sicurezza per consegnare all’autorità competente i dati necessari ad autorizzare la somministrazione al bambino. L’aiuto delle società biotech è stato fondamentale per mettere a punto la produzione di tutti gli ingredienti secondo gli standard clinici richiesti. Hanno lavorato tutti sotto un’enorme pressione, senza staccare nemmeno durante le vacanze di Natale.
Alla fine la Food and Drug Administration ha impiegato solo una settimana per dare il via libera a questo trattamento che probabilmente, vista la personalizzazione dell’approccio e la rarità della malattia, non verrà utilizzato da nessun altro. Ed è così che KJ ha ricevuto una prima dose molto leggera il 25 febbraio, quindi, dopo aver constatato l’assenza di effetti avversi, i ricercatori hanno somministrato una dose più forte a marzo e un’altra ad aprile. Per ragioni etiche hanno preferito non effettuare una biopsia del fegato, utile a dimostrare l’avvenuta riparazione del DNA, ma le evidenze indirette sono convincenti. KJ, almeno per ora, ha ripreso un’alimentazione normale, cresce bene, ha ridotto notevolmente la terapia farmacologica per evitare l’accumulo di ammoniaca nel sangue e non ha più bisogno di un trapianto di fegato. Non si può dire che sia guarito, ma se tutto andrà bene la sua malattia sarà molto più leggera e gestibile.
Gli artefici dell’exploit sono galvanizzati dai risultati, come dimostrano questi commenti raccolti dall’IGI, da Inside Precision Medicine e da STAT. “È un momento epocale, non possiamo tornare indietro. Può essere fatto persino più in fretta. Ora dobbiamo dimostrare che è possibile passare da CRISPR-per-uno a CRISPR-per-tutti” (Fyodor Urnov). “È commovente vedere KJ finalmente a casa con la sua famiglia. Rende tutto più reale e accresce la mia determinazione a trovare dei modi per fare lo stesso per il maggior numero possibile di bambini” (Musunuru). “Si è trattato di uno sforzo di squadra notevole. La capacità di sviluppare una terapia CRISPR su misura in così poco tempo apre una nuova era per malattie prima intrattabili” (Doudna).
Nessuno sa quanto sia costato questo sforzo pubblico-privato fatto in gran parte su base volontaria, e purtroppo non è ipotizzabile che una prestazione tanto eroica possa essere replicata innumerevoli volte, per ogni singolo paziente con una malattia rara o ultra-rara. Ma la prova di principio c’è, ora si tratta di capire come rendere l’editing su misura un po’ meno eccezionale, con quali progressi tecnologici e quali riforme di sistema. Jason Mast ha seguito per STAT il meeting annuale della Società Americana di Terapia Genica e Cellulare dove il 15 maggio sono stati presentati i dati relativi a KJ e ha registrato gli umori dei massimi specialisti del campo. “A seconda della persona a cui chiedi, è stato un bel raggio di sole che non si ripeterà o un assaggio del futuro dell'editing genetico”, ha raccontato al podcast della sua testata, ricordando che il settore negli ultimi anni ha vissuto una sorta di malinconia per il calo di interesse degli investitori privati e per la difficoltà di portare i potenziali trattamenti fuori dai laboratori nel mondo reale.
Non sappiamo se e quando questa luminosa eccezione potrà diventare la regola, ma KJ incarna una speranza di cui tanti, ricercatori e pazienti, avevano davvero bisogno.
