Su dodici pazienti con tumori gastrointestinali metastatici arruolati negli Stati Uniti in una sperimentazione di frontiera ce n’è una che è migliorata ogni oltre aspettativa
Emma Dimery aveva 23 anni quando le hanno diagnosticato un cancro al colon al quarto stadio. Nel successivo decennio ha provato di tutto, invano: chirurgia, chemioterapia, radiazioni, immunoterapia “classica”. Finché nel marzo del 2023 non ha ricevuto un’infusione di linfociti infiltranti il tumore (TIL) editati con CRISPR in corrispondenza di un gene chiave (il checkpoint CISH). Da allora è in remissione completa, del suo tumore sembra non esserci traccia. Il suo caso è stato presentato al Meeting Annuale dell’American Association for Cancer Research che si è tenuto da poco a Chicago, e contemporaneamente Emil Lou e colleghi hanno pubblicato i risultati della sperimentazione su Lancet Oncology.
Ogni volta che un paziente senza speranza batte i pronostici con l’aiuto della scienza diventa un simbolo di resilienza, ottimismo, rinnovata fiducia nei progressi delle terapie avanzate. Per i medici però resta innanzitutto un caso da studiare, per capire perché il trattamento sperimentale ha funzionato tanto bene per lei o per lui, e se è possibile trarne degli insegnamenti da mettere a frutto nei casi meno fortunati. A imprimere un senso di urgenza all’impresa, in questa occasione, è anche la consapevolezza che i tumori gastrointestinali sono in aumento in fasce di età sempre più giovani, per ragioni che la medicina sta cercando di indagare. Oltretutto le diagnosi sono troppo spesso tardive, perché gli screening precoci, seppur disponibili per il colon-retto, sono utilizzati ancora troppo poco. Nel caso di Emma, ad esempio, quando la ragazza si è sottoposta a colonscopia dopo un episodio di dolore addominale, il cancro era già in stato avanzato, con due masse grandi rispettivamente come una palla da softball e una da golf. In questo senso la storia di questa singola paziente, riportata con dovizia di particolari dalla stampa americana, assume un significato più ampio della semplice cronaca. Una rondine sola non fa mai primavera, quante altre potranno alzarsi in volo sulla scia della prima?
La sperimentazione che ha cambiato la vita a Dimery (condotta da Intima Bioscience sulla base delle ricerche dell’Università del Minnesota e del National Cancer Institute) si basa sulle cellule del sistema immunitario che – quando tutto va bene – riconoscono e attaccano i tumori. Reclutare e potenziare questi linfociti in modo da aumentare la specificità e la forza dell’attacco è l’obiettivo delle immunoterapie oncologiche, che si sono concentrate a lungo sui bersagli più facili da raggiungere, quelli di superficie. In effetti finora si è parlato soprattutto delle terapie CAR-T, che utilizzano linfociti T dotati di recettori appositamente ingegnerizzati e hanno dato ottimi risultati soprattutto per i tumori del sangue, come la leucemia. La strategia TIL, in confronto, è meno nota, ma ambisce a competere con le CAR-T nello sforzo di trattare i tumori solidi e vanta già il primo prodotto approvato per il melanoma. Da quando Steven Rosenberg ha iniziato a tracciare il cammino in questa direzione, una quarantina di anni fa, i linfociti infiltranti hanno fatto progressi considerevoli. La via classica prevede questi step in successione: l’isolamento di campioni di linfociti T presenti nelle masse tumorali, la selezione di quelli che riconoscono i giusti antigeni, la loro moltiplicazione in vitro e quindi la re-infusione nel paziente, opportunamente trattato per eliminare le sue vecchie cellule immunitarie e fare spazio alle nuove. La nuova tendenza prevede un passaggio in più: l’editing genetico per aiutare i nuovi linfociti a infiltrarsi e uccidere in modo più efficiente le cellule tumorali. In particolare, Emil Lou – della Divisione di Ematologia, Oncologia e Trapianti dell’Università del Minnesota (Stati Uniti) - e colleghi hanno scelto di usare CRISPR per inattivare il gene CISH, che codifica per un nuovo checkpoint immunitario detto “cytokine-inducible SH2-containing protein”. Si tratta di un bersaglio interno, non esposto sulla superficie cellulare, perciò un tempo era considerato “undruggable”, ovvero non utilizzabile per lo sviluppo di farmaci, perché impossibile da bloccare con i metodi tradizionali. Le sinergie nate dall’incontro fra TIL e CRISPR hanno consentito di scavalcare l’ostacolo. E il bello è che, sulla carta, l’inibizione del checkpoint potrebbe essere ottenuta con un singolo intervento, perché codificata in modo permanente nei linfociti T dei pazienti.
Dopo qualche ritardo dovuto alla pandemia, la sperimentazione che coinvolge l’Università del Minnesota è stata avviata proprio allo scopo di verificare la sicurezza e il potenziale antitumorale di questo approccio con TIL geneticamente ri-energizzati. La Fase I del trial ha coinvolto dodici pazienti adulti, dai 18 ai 70 anni, tutti all’ultimo stadio del tumore. Ognuno ha ricevuto miliardi di TIL editati, senza gravi effetti avversi. Per alcuni di loro si è arrestata la crescita tumorale, per Emma la risposta è stata completa. Il suo cancro del colon è scomparso e con esso le metastasi. "Un livello di risposta magnifico e senza precedenti”, per usare le parole di Lou, che ha comportato un salto dallo stadio metastatico di un cancro incurabile alla condizione cancer-free.
La parola “cura” non va usata a cuor leggero in oncologia ma la donna, ora trentacinquenne, è tornata a lavorare e a condurre una vita normale, pur continuando a sottoporsi a serrati controlli. Adesso bisognerà capire se è possibile perfezionare l’approccio per aumentare il tasso di successo, e in prospettiva renderlo anche più semplice ed economicamente sostenibile. "Emma è eccezionale da molti punti di vista - ha ammesso Lou - ma speriamo di decifrare il suo caso e di replicarlo, per ottenere gli stessi risultati in modo più coerente in un numero maggiore di pazienti”.
