Sta facendo discutere la decisione della World Athletics di utilizzare il test sul gene SRY per definire la categoria femminile nelle principali competizioni sportive internazionali
In vista dei Campionati Mondiali di atletica leggera che sono in corso in questi giorni a Tokyo, il 1° settembre è entrato in vigore il nuovo regolamento della Federazione Internazionale di Atletica Leggera (World Athletics) che prevede un test basato sulla ricerca del gene SRY a cui si devono sottoporre le atlete donne per la verifica del sesso biologico. Una decisione che ha sollevato un’ondata di polemiche: ricorrere a uno strumento genetico per tracciare una linea di confine netta significa non tener conto della complessità della biologia dello sviluppo e ignorare le “zone grigie” che possono venirsi a creare durante le varie fasi di formazione dell’embrione. Osservatorio Terapie Avanzate ne ha parlato con Giuseppe Novelli, Professore Ordinario di Genetica Medica e Direttore del Laboratorio di Genetica Medica del Policlinico Universitario di Tor Vergata a Roma.
IL GENE SRY: UN CELEBRE SCONOSCIUTO
Dirimere la questione - che è stata già fin troppo strumentalizzata - sarà impossibile ma affinché ognuno possa essere correttamente informato ed esprimersi con cognizione di causa è opportuno fare un breve ripasso della biologia, cominciando dall’assunto che la genesi e lo sviluppo di un organismo sono processi affascinanti e in parte ancora misteriosi, dei quali apprendiamo di più man mano che nuovi geni vengono scoperti e la loro funzione chiarita. Più specificamente il protagonista della discussione nata intorno alle decisioni della World Athletics è il gene SRY (Sex-determining Region Y).
“SRY è un gene master, decisivo per lo sviluppo sessuale maschile nei mammiferi”, spiega il professore Novelli. “Si trova sul braccio corto del cromosoma Y e codifica per una proteina che lega il DNA [cioè un fattore di trascrizione, N.d.R.] attivando una lunga cascata di eventi biochimici e inducendo, in particolare, la sovraespressione di un altro gene chiave, SOX9. Durante la settima settimana di vita dell’embrione, l’attivazione di questa cascata di segnali conduce allo sviluppo dei testicoli e quindi alla produzione dell’ormone Anti-Mülleriano (AMH), il quale provoca il riassorbimento dei dotti di Müller, cioè le strutture progenitrici femminili. Inoltre, l’AMH induce le cellule di Leydig presenti nel testicolo a produrre il testosterone, che promuove la differenziazione dei dotti di Wolff in strutture maschili (fra cui l’epididimo e i vasi deferenti)”. Ecco, dunque, che la determinazione del sesso è il risultato di una serie di eventi che devono verificarsi nella corretta sequenza.
LA DETERMINAZIONE DEL SESSO HA INIZIO DAI CROMOSOMI
La maggior parte di noi si affida alle caratteristiche sessuali secondarie per distinguere i maschi dalle femmine: così, ad esempio, Bud Spencer o Tom Cruise sono inconfutabilmente uomini, mentre Julia Roberts o Monica Bellucci sono necessariamente donne. Ma è un insieme più recondito di fattori a condurre alla formazione di un individuo (maschio o femmina) a partire da un identico microscopico ammasso di cellule.
Aristotele pensava che a determinare il sesso fosse la temperatura corporea del maschio durante l’atto sessuale: più era elevata e maggiori erano le probabilità che il nascituro fosse di sesso maschile. In realtà, è noto che tra i mammiferi dotati di placenta tutto ha inizio con i cromosomi sessuali: le femmine hanno un assetto cromosomico determinato dalla doppia X e i maschi dalla combinazione XY, perciò sembra che il fattore determinante sia proprio il cromosoma Y, il quale spinge le cellule somatiche della cresta genitale a svilupparsi in un testicolo anziché in un ovaio. Sulla base di ciò, negli anni passati, si era ipotizzato che all’interno di questo cromosoma fosse contenuto il pacchetto di informazioni capace di innescare la differenziazione sessuale in senso maschile: a tale elemento è stato dato il nome di fattore di determinazione del testicolo e gli ipotetici geni corrispondenti sono stati rinominati TDF (Testis Determining Factor gene).
Ad un certo stadio dello sviluppo il sesso non si è ancora formato ma si era capito che la presenza del TDF induce le gonadi primordiali a prendere la forma di testicoli piuttosto che di ovari, tuttavia bisognava scoprire quali fossero i geni coinvolti. Al principio, infatti, l’embrione è soltanto un piccolo grumo di cellule che l’accensione e spegnimento di una ricca consolle di gene regolatori guida verso la formazione di un individuo.
IL FENOMENO DELL’INVERSIONE DEL SESSO
Nella popolazione umana, oltre agli assetti cromosomici noti di cui abbiamo parlato poc’anzi (XY per i maschi e XX per le femmine), vi sono maschi XX e femmine XY. Questi individui mostrano la cosiddetta “inversione del sesso” ed è stato perciò ipotizzato che di questo fenomeno siano responsabili dei cambiamenti nei cromosomi sessuali che interessano il TDF. Durante la produzione dei gameti, infatti, è stato possibile osservare che nei maschi XX un piccolo frammento del braccio corto del cromosoma Y si stacca per attaccarsi a uno dei cromosomi X. Ugualmente, le femmine XY presentavano delezioni della stessa regione del cromosoma Y, suggerendo che il gene del fattore per la determinazione del testicolo fosse localizzato proprio in quel piccolo frammento di cromosoma Y.
Successive ed accurate analisi molecolari del DNA hanno consentito l’identificazione di una sequenza genica specifica, presente nei maschi XY e negli individui XX, ma assente nelle femmine XX e nelle femmine XY. Era SRY, il primo gene implicato nella regolazione del sesso ad essere identificato. Per ottenere la prova di questa scoperta fu allestito un esperimento in cui un clone di DNA contenente il gene SRY fu introdotto in embrioni di topo XX, ottenendo così un’inversione del sesso completa in un esemplare di topo adulto transgenico XX. Ciò dimostrò definitivamente che SRY riusciva a indurre la differenziazione del testicolo e il successivo sviluppo sessuale secondario maschile.
LE MUTAZIONI DEL GENE SRY
Fin qui sembra tutto piuttosto lineare ma è sufficiente la presenza di SRY per definire il sesso biologico di un mammifero come l’uomo? La risposta è negativa. Distinguere gli individui di sesso maschile e femminile non è scontato come sembra. “Le mutazioni del gene SRY tipicamente compromettono la funzione della sua proteina, impedendole di legarsi al DNA e di attivare correttamente la trascrizione di geni come SOX9: ciò ostacola lo sviluppo in senso maschile”, sottolinea Giuseppe Novelli. “La conseguenza più diretta di una mutazione di SRY è la disgenesia gonadica 46, XY, completa o parziale (detta anche sindrome di Swyer). In questo caso l’assetto cromosomico del paziente è 46, XY (cioè un cariotipo da maschio) ma l’aspetto esteriore (il fenotipo) è femminile.
L’assenza del segnale SRY fa sì che le gonadi indifferenziate non si sviluppino in testicoli ma in strutture fibrotiche incapaci di produrre gli ormoni. Pertanto, in assenza di testosterone e AMH, lo sviluppo embrionale procede lungo il percorso femminile predefinito: i dotti di Müller si sviluppano in utero, tube di Falloppio e nella parte superiore della vagina. I genitali esterni sono completamente femminili. Alla nascita la bambina appare normale e la disgenesia viene diagnosticata soltanto alla pubertà, perché questa fase non inizia spontaneamente in quanto le gonadi disfunzionali non producono gli estrogeni”. In queste situazioni lo sviluppo di una normale vita sessuale e riproduttiva è possibile solo grazie alla terapia ormonale sostitutiva (a base di estrogeni e progesterone). La persona ha un aspetto esteriore femminile, ma cromosomi da maschio, e deve necessariamente ricorrere alla terapia ormonale.
“Altre situazioni dette di inattivazione parziale del gene SRY determinano, invece, la formazione di una proteina a funzionalità ridotta (ma non completamente assente)”, riprende Novelli. “In questi casi il genotipo è difficile da inquadrare o da maschile incompleto, mentre lo spettro fenotipico è molto ampio, e spazia dalla presenza di genitali lievemente ambigui a un aspetto prevalentemente femminile”.
DISORDINI DELLO SVILUPPO SESSUALE
Da ciò si intravede come la complessità biologica dello sviluppo sessuale nei mammiferi comporti una serie di rare condizioni, note come differenze nella differenziazione sessuale, con fenotipi piuttosto eterogenei. Di queste si è a lungo parlato circa un anno fa dopo il caso della pugile algerina Imane Khelif, medaglia d’oro nel pugilato femminile alle Olimpiadi di Parigi. Le polemiche scatenate dalla sua presenza ai Giochi di Parigi hanno contribuito a portare l’attenzione sulle patologie in cui vi è un anomalo sviluppo del sesso cromosomico, gonadico o fenotipico. Spingendo probabilmente i vertici della World Athletics a cercare un modo per dirimere le questioni prima che si presentino e introducendo così l’obbligo del test SRY per le atlete che intendano prendere parte alle prossime competizioni mondiali.
Tuttavia, le situazioni in cui esistono disuguaglianze del differenziamento sessuale sono varie, numerose e vanno ben oltre le mutazioni del gene SRY. È il caso dell’insensibilità agli androgeni. “Individui con questa problematica hanno cromosomi 46, XY (risultando dunque positivi al test per SRY), ma lo sviluppo sessuale maschile è incompleto a causa di difetti nella sintesi o nella risposta agli ormoni”, prosegue Novelli. “In molti casi ciò è dovuto a mutazioni del gene del recettore degli androgeni che mappa sul cromosoma X perciò i testicoli producono il testosterone normalmente, ma i tessuti e gli organi del corpo sono ad esso completamente insensibili. Di conseguenza, l’aspetto esteriore è femminile, indistinguibile da una donna XX. Altre volte ancora il fenotipo è ambiguo e può variare da genitali lievemente ambigui (ipospadia, micropene) in un bambino altrimenti maschio, a un fenotipo largamente femminile con clitoridemegalia e fusione labiale”.
Altri casi ancora riguardano la carenza di 5-alfa-reduttasi, un enzima che converte il testosterone nel suo derivato più potente, il diidrotestosterone (DHT), cruciale per la mascolinizzazione dei genitali esterni nel feto. “In genere i neonati con questa condizione vengono assegnati al sesso femminile”, spiega l’esperto. “Alla pubertà, l’enorme picco di testosterone spesso induce una virilizzazione significativa: la voce diventa profonda, il clitoride si ingrossa fino a somigliare a un pene, e si avvia uno sviluppo muscolare maschile”.
UN ESEMPIO NOTO: I GUEVEDOCE
Nella Repubblica Dominicana individui di questo tipo sono noti come guevedoce (dallo spagnolo “pene a 12 anni”). “Questi ragazzi non hanno barba o peluria corporea abbondante, poiché tali caratteri sono fortemente legati all’azione del DHT, inoltre sono quasi sempre sterili”, precisa Novelli. “Alla nascita, a causa dei genitali esterni femminilizzati, vengono registrati all’anagrafe come femmine e cresciuti come tali”. Nella cultura dominicana, dove tale condizione è relativamente nota, esiste un’accettazione culturale del fenomeno e la società è preparata alla possibilità che una bambina possa “trasformarsi” in un ragazzo durante l’adolescenza. Nonostante ciò il loro percorso sociale e culturale rimane estremamente difficoltoso poiché spesso si sentono “diversi” fin dall'infanzia, mostrando preferenze per giochi tipicamente maschili (un effetto dell’androgenizzazione prenatale sul cervello); inoltre, la pubertà maschile in un corpo considerato per anni femminile può causare grave ansia, confusione e stigma.
“I guevedoce sono un esempio importante di come il sesso biologico non sia un sistema binario semplice (XX/XY) bensì uno spettro di possibilità risultante da complesse interazioni genetiche e ormonali”, afferma Novelli. “Socialmente, dimostrano come le categorie di ‘maschio’ e ‘femmina’ siano costruzioni culturali che possono essere messe in discussione dalla biologia, e come l’identità di genere sia un costrutto profondo che può emergere nonostante un’educazione contraria”.
TANTE DOMANDE ANCORA PENDENTI
Ricapitolando, da uno stadio di lettura puramente “genetico” (il gene SRY) siamo passati a uno “endocrino” (con la produzione di ormoni che influenzano il comportamento delle cellule). La biologia dello sviluppo è quindi una materia difficile da riassumere in poche righe e che insegna come le tantissime differenze che separano un Tom Cruise da una Julia Roberts siano il risultato dell’azione di ormoni o di fattori prodotti dalle gonadi. Per quanto abbia inizio con la formazione del testicolo, la determinazione del sesso necessita di ulteriori segnali, senza cui si rischia di incappare in una “zona grigia”, dove si collocano alcuni disordini dello sviluppo sessuale.
Alla luce di quanto finora descritto ha davvero senso effettuare il test del gene SRY solo per distinguere le atlete femmine dai maschi? Il regolamento della World Athletics considera legittima la partecipazione nelle categorie femminili anche di “maschi biologici con una sindrome da insensibilità completa agli androgeni (che quindi non hanno attraversato lo sviluppo sessuale maschile) e di maschi biologici con una differenza di sviluppo sessuale che soddisfino le disposizioni della World Athletics”, perciò alla domanda sull’utilità del test si fa ancora più urgente trovare una risposta.
Perché, di fatto, scegliendo di effettuare una distinzione unicamente sui risultati del test SRY - e trascurando di esaminare la questione più a fondo - si corre il rischio di imporre un marchio di differenza su alcune persone, oltre a sollevare problematiche relative alla comunicazione di eventuali risultati positivi che andrebbero discussi in sede di consulenza genetica. La diagnosi e la gestione delle differenze dello sviluppo sessuale devono essere effettuate in maniera attenta e rispettosa della psicologia della persona, perciò anche nello sport è sempre bene adottare un approccio multidisciplinare prima di stabilire l’utilizzo in maniera semplicistica o riduttiva di test. Perché, oltre ad avere un retrogusto vagamente sessista, ciò potrebbe penalizzare alcune categorie di persone, imprimendo su di esse un marchio di esclusione che contraddice i valori di eguaglianza e solidarietà ben incarnati dallo sport.
