In avvio negli Stati Uniti un trial di Fase I per testare la piattaforma di editing PBGENE-HBV: mira ad eliminare il serbatoio latente del virus dell’epatite B nascosto nel fegato
Il virus dell’epatite B (HBV) è un campione nel gioco del nascondino: si rifugia nel fegato, dove riesce a eludere terapie e sistema immunitario, mantenendosi silente ma attivo per anni. Eliminarlo del tutto, finora, è stato impossibile. Ma oggi le nuove terapie avanzate basate sulla tecnologia dell’editing del genoma puntano proprio a stanarlo, colpendo direttamente il suo DNA anche quando è fuori dalla portata degli antivirali tradizionali. È questo l’obiettivo di PBGENE-HBV, trattamento sperimentale sviluppato da Precision BioSciences, che a marzo ha ricevuto il via libera della Food and Drug Administration (FDA) per l’avvio di uno studio clinico di Fase I negli Stati Uniti. Si tratta della prima terapia basata sull’editing genomico in vivo ad essere testata sul suolo americano per l’epatite B cronica.
EPATITE B CRONICA: PERCHÈ NON SI GUARISCE
L’epatite B è un’infezione virale che colpisce il fegato e, nelle forme croniche, può evolvere in cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare. La malattia spesso decorre in modo silente, ma nei casi più gravi può causare affaticamento, ittero, nausea e dolore addominale. Le terapie attuali – inibitori nucleosidici e interferoni – sono in grado di sopprimere la replicazione del virus, ma non di eliminarlo. I pazienti devono quindi assumere farmaci antivirali per tutta la vita, con l’obiettivo di evitare complicanze, più che di guarire.
Il virus dell’epatite B (HBV) può integrarsi nel genoma dell’ospite o persistere sotto forma di un mini-cromosoma circolare, chiamato cccDNA (covalently closed circular DNA), che funge da stampo per la trascrizione delle proteine virali. Il genoma virale entra nelle cellule del fegato in una forma aperta o “rilassata” nota come rcDNA (relaxed circular DNA); viene quindi trasferito nel nucleo e convertito enzimaticamente nella forma chiusa cccDNA, che resiste alla degradazione e agisce come un archivio persistente di informazioni virali.
Queste forme latenti di HBV non vengono intaccate dalle terapie attuali: anche quando l’infezione sembra sotto controllo, il cccDNA resta negli epatociti, fino a 50 copie per cellula, silenzioso ma attivo e pronto a riaccendere la malattia. È questa la principale causa delle recidive dopo la sospensione della terapia antivirale.
TERAPIE AVANZATE PER ERADICARE IL VIRUS LATENTE
Negli ultimi anni, è cresciuta l’attenzione sulle terapie avanzate come strategie che potrebbero portare all’eliminazione di questo serbatoio latente, rappresentando una possibile cura per la malattia. I sistemi di editing genomico possono prendere di mira il cccDNA, mentre i farmaci basati sul meccanismo dell'interferenza a RNA portano alla degradazione di specifiche sequenze di RNA messaggero del virus. Lo scorso anno, ad esempio, abbiamo parlato della terapia sperimentale prodotta da Tune Therapeutics, in grado di silenziare a livello epigenetico tutte le forme del virus dell’epatite B tramite l’utilizzo di CRISPR.
Ma CRISPR non è l'unico strumento che permette di apportare modifiche al genoma. La biotech Precision BioSciences ha sviluppato una terapia sperimentale - PBGENE-HBV - basata su un meccanismo diverso di editing. La nuova piattaforma chiamata ARCUS è in grado di colpire direttamente cccDNA e DNA virale integrato.
LA NUOVA PIATTAFORMA PBGENE-HBV
PBGENE-HBV funziona tramite un mRNA codificante per una meganucleasi (una sorta di “forbice molecolare” ad alta precisione), racchiuso in nanoparticelle lipidiche (LNP) – già impiegate per veicolare farmaci o il macchinario CRISPR all’interno delle cellule e dei tessuti bersaglio. Come noto, questa tecnologia di somministrazione è anche alla base dei vaccini a mRNA contro il COVID-19.
Il rivestimento lipidico protegge l’mRNA e ne consente la consegna diretta alle cellule del fegato, dove viene temporaneamente tradotto nella proteina attiva. Una volta terminata l’azione, l’mRNA viene degradato naturalmente dall’organismo. Per massimizzare l’efficienza e la sicurezza del trattamento, i ricercatori hanno usato una meganucleasi di taglia ridotta (circa 4-8 volte inferiore rispetto ad altri sistemi di editing), che facilita il confezionamento dell’mRNA nelle nanoparticelle e ne migliora la distribuzione nei tessuti bersaglio.
Come annunciato lo scorso marzo dall’azienda il trattamento, attualmente in trial di Fase I - ELIMINATE-B - in Moldavia, Hong Kong e Nuova Zelanda, ha ottenuto l’ok della FDA per essere testato anche negli Stati Uniti (al Massachussets General Hospital). Questa autorizzazione segna un nuovo traguardo (e punto di partenza): si tratta infatti del primo studio clinico basato sull’editing in vivo - in grado cioè di modificare sequenze di DNA direttamente nel corpo del paziente - avviato su suolo statunitense per l’epatite B cronica.
LO STUDIO CLINICO ELIMINATE-B
Per il trial ELIMINATE-B vengono arruolati pazienti HBeAg-negativi: significa che non presentano l’antigene dell’epatite B “e”, un marcatore di replicazione virale attiva. Questo sottogruppo rappresenta una forma più avanzata ma meno infettiva della malattia, spesso associata a una risposta immunitaria parziale e a livelli più bassi di DNA virale circolante, ma ancora a rischio di progressione.
I risultati preliminari mostrano che nella prima coorte (3 pazienti), trattata con la dose minima (0,2 mg/kg), PBGENE-HBV è stato ben tollerato e ha dimostrato segnali precoci di efficacia: due partecipanti hanno mostrato una riduzione significativa dell'antigene di superficie HBsAg già dopo la prima somministrazione. Il protocollo prevede fino a tre somministrazioni per ciascun livello di dose, con l’obiettivo di massimizzare l’effetto cumulativo e valutare la dose ottimale per indurre quella che viene definita cura funzionale: una condizione clinicamente simile alla guarigione, con assenza di HBV DNA e HBsAg nel sangue per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento.
I PROSSIMI PASSI
Come annunciato da Precision BioSciences, il programma di sviluppo clinico PBGENE-HBV sarà illustrato alla 28° Conferenza Annuale ASGCT che è in corso in questi giorni a New Orleans (Stati Uniti). Il trial punta ora a espandersi anche nel Regno Unito e a coinvolgere una popolazione geneticamente eterogenea, per raccogliere dati solidi su sicurezza, tollerabilità e attività antivirale.
I primi risultati completi sono attesi entro la fine del 2025 ma, come accennato sopra, i risultati preliminari sono incoraggianti: “È la prima prova clinica che una tecnologia di editing genetico possa disattivare il serbatoio nascosto del virus”, ha dichiarato Cassie Gorsuch, Chief Scientific Officer dell’azienda. Se confermata, la possibilità di eliminare il cccDNA direttamente nel fegato segnerebbe una svolta epocale per milioni di persone che oggi vivono con una diagnosi cronica e una terapia a tempo indefinito.
