Al San Raffaele di Milano è stato messo a punto un modello preclinico per questa rara malattia ematologica infiammatoria ed è stato aperto un ambulatorio multidisciplinare per i pazienti
Le malattie rare note sono ormai circa 10mila e una buona parte ha ricevuto un’etichetta con un nome specifico solo negli scorsi anni, grazie al progresso tecnologico nel campo della genetica e della biologia molecolare e alla messa a punto di accurati strumenti di valutazione delle mutazioni in certi geni. Un esempio di questa situazione è rappresentato dalla sindrome VEXAS, rara malattia ematologica infiammatoria legata all’invecchiamento, sui meccanismi patogenetici della quale un team di ricerca guidato dall’Istituto San Raffaele - Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) ha fatto luce ricorrendo a tecniche di editing del genoma all’avanguardia. I risultati della ricerca sono stati pubblicati poche settimane fa sulla rivista Nature Medicine.
Coordinato dal dottor Samuele Ferrari, Project leader dell’Unità di Nuove Strategie di Terapia Genica, insieme al professor Luigi Naldini, Direttore dell’SR-Tiget e Ordinario di Istologia all’Università Vita-Salute San Raffaele, e al dottor Giulio Cavalli, immunologo dell’Ospedale San Raffaele sino al 2022, lo studio milanese è stato finalizzato a rivelare i meccanismi con cui insorge e si manifesta la sindrome VEXAS.
LA MALATTIA
Questa rara malattia è stata scoperta solo cinque anni fa e descritta sulle pagine del New England Journal of Medicine da un gruppo internazionale di ricercatori: si tratta di una malattia delle cellule staminali del sangue, causata da una mutazione - che si acquisisce con l’invecchiamento - a livello del gene UBA1, che fornisce le istruzioni per la sintesi di un enzima coinvolto nella degradazione delle proteine. Nella sindrome VEXAS, le cellule staminali del sangue mutate si sostituiscono progressivamente a quelle sane, attraverso un meccanismo chiamato ematopoiesi clonale. Come conseguenza si verificano infiammazione a carico di diversi organi (febbre, lesioni cutanee, interessamento polmonare e dei vasi sanguigni, infiammazione delle cartilagini) e, da ultimo, viene compromessa la capacità del midollo osseo di generare un numero sufficiente di nuove cellule del sangue, determinando anemia e riduzione delle piastrine. Anche se possono essere utilizzati farmaci immunosoppressori con l’obiettivo di controllare l’infiammazione, purtroppo ad oggi, non esistono cure risolutive e l’esito della malattia è a lungo termine infausto.
LO STUDIO PRECLINICO
I ricercatori milanesi hanno dapprima studiato le caratteristiche molecolari delle cellule staminali del sangue prelevate da pazienti affetti dalla sindrome VEXAS, poi hanno osservato che queste cellule mostravano segni dell’infiammazione e dell’invecchiamento precoce ed erano più propense a generare cellule del sangue del tipo mieloide - cioè monociti e granulociti associati all’infiammazione - invece che linfociti B e linfociti T che mediano le difese immunitarie. I ricercatori hanno quindi sviluppato un modello preclinico della malattia utilizzando una nuova tecnologia di editing genetico per introdurre la mutazione VEXAS nel gene UBA1 di cellule staminali ottenute da donatori sani. Queste cellule, considerate una “fotocopia” di quelle malate, sono state trapiantate nel midollo osseo di ospiti murini insieme ad altre rimaste intatte per osservarne il comportamento in un organismo. Le cellule staminali mutate ricapitolavano nell’animale molte caratteristiche della sindrome VEXAS, quali alcuni segni infiammatori e di invecchiamento precoce e la propensione a generare cellule mieloidi invece che linfociti.
Soprattutto, come osservato nei pazienti, le cellule staminali mutate prendevano il sopravvento su quelle sane, sostituendosi progressivamente alle stesse. I ricercatori hanno dimostrato che l’ematopoiesi clonale era dovuta non, come si ipotizzava in precedenza, ad una aumentata crescita delle cellule mutate rispetto a quelle sane ma alla difficoltà di sopravvivenza di queste ultime nell’ambiente infiammatorio creato dalle cellule staminali mutate e dalla loro progenie, le quali, invece, erano più resistenti. “L’ematopoiesi clonale e le manifestazioni patologiche alla base della sindrome VEXAS sono dovute ad una progressivo ‘avvelenamento’ della frazione di cellule ancora sane da parte dell’ambiente infiammatorio che quelle mutate contribuiscono a creare rimanendone resistenti”, affermano le dottoresse Raffaella Molteni e Martina Fiumara, ricercatrici dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e prime autrici dello studio.
“Questo studio svela nuove informazioni sui meccanismi alla base della dominanza clonale nella sindrome di VEXAS e sulle sue possibili relazioni con altre malattie del sangue legate all’invecchiamento”, commenta il dottor Samuele Ferrari, vincitore dell’ERC Starting Grant 2024 proprio con uno studio sulla sindrome VEXAS. “Il nuovo modello preclinico che abbiamo messo a punto rappresenta uno strumento importante, che speriamo possa aiutare a sviluppare nuovi trattamenti per la sindrome VEXAS e per altre condizioni che si presentano con simili alterazioni genetiche a carico delle cellule del sangue”.
UN AMBULATORIO MULTIDISCIPLINARE
Ma l’impegno milanese su questa rara malattia non si ferma qui, quest’anno l’IRCCS Ospedale San Raffaele ha inaugurato un ambulatorio specializzato per la sindrome VEXAS - nato dalla collaborazione tra l’Unità di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo, diretta dal professor Fabio Ciceri, direttore del Cancer Center, e l’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, diretta dal professor Lorenzo Dagna - con l’obiettivo di garantire ai pazienti un’assistenza multidisciplinare e personalizzata. Il nuovo spazio, gestito dal dottor Corrado Campochiaro, reumatologo e dalla dottoressa Elisa Diral, ematologa, ad oggi ha già in cura 16 pazienti, e rappresenta un punto di riferimento fondamentale per la sindrome VEXAS, una patologia ancora poco conosciuta.
Questo ambulatorio offre ai pazienti un luogo in cui ricevere diagnosi tempestive, trattamenti personalizzati e un supporto multidisciplinare costante nel percorso di gestione della malattia. Il nuovo ambulatorio, inoltre, promuove la ricerca attraverso l’accesso a studi clinici favorendo la possibilità per i pazienti di aderire a nuovi protocolli terapeutici. Grazie alla sinergia tra specialisti di diverse discipline, l’ambulatorio desidera migliorare la qualità di vita dei pazienti, fornendo loro strumenti concreti per affrontare al meglio la patologia e creando una comunità di riferimento nella quale possano sentirsi compresi e supportati.
“La creazione di un ambulatorio dedicato alla sindrome VEXAS è un passo cruciale per garantire ai pazienti un’assistenza specializzata e personalizzata”, spiega il professor Lorenzo Dagna. “Questa iniziativa non solo aiuterà a migliorare la gestione clinica della malattia, ma consentirà anche di raccogliere dati preziosi per la ricerca, accelerando lo sviluppo di nuove terapie”, conclude il professor Fabio Ciceri.
