Al SR-Tiget di Milano si studia come la senescenza indotta dalla chemioterapia possa influenzare la risposta clinica e il riconoscimento immunitario nella leucemia mieloide acuta
Nella leucemia mieloide acuta una delle principali difficoltà cliniche è che non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo alla terapia. Nei pazienti trattati con chemioterapia intensiva, una quota non trascurabile non raggiunge una remissione completa, e anche tra chi risponde il rischio di ricaduta resta elevato. Capire che cosa distingua i pazienti responsivi da quelli refrattari, e quali meccanismi permettano alla malattia di persistere o riemergere, è oggi una delle domande più rilevanti della ricerca traslazionale. È in questo contesto che si inserisce il lavoro guidato dalla Prof.ssa Raffaella Di Micco, group leader dell’Unità di Senescenza nell’invecchiamento delle cellule staminali, differenziazione e cancro all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e Professore Associato di Patologia presso la Scuola Universitaria Superiore IUSS di Pavia, pubblicato sulle pagine di Nature Communications.
La senescenza descrive una condizione in cui una cellula, pur rimanendo vitale, interrompe la propria proliferazione e modifica profondamente le proprie caratteristiche. Questi cambiamenti possono influenzare il modo in cui la cellula interagisce con l'ambiente circostante. In ambito oncologico, il fenomeno può avere effetti diversi: nel breve periodo l’arresto della proliferazione può contribuire a limitare la crescita tumorale, se però le cellule senescenti persistono a lungo nell’organismo, possono contribuire a creare un ambiente infiammatorio cronico che, in determinate condizioni, favorisce resistenza alle terapie e progressione della malattia.
Nel caso della leucemia mieloide acuta (LMA), è interessante capire se questi cambiamenti possano influenzare il rapporto tra il tumore e il sistema immunitario. Per essere riconosciute dai linfociti T, le cellule tumorali devono esporre sulla propria superficie specifici segnali attraverso molecole coinvolte nella presentazione antigenica, come i complessi HLA. Quando questo meccanismo si riduce o si altera, il tumore può diventare meno visibile alle difese immunitarie. È proprio su questo possibile dialogo che si è concentrato il nuovo studio.
La leucemia mieloide acuta è un tumore del sangue aggressivo ancora difficile da curare, dall’evoluzione molto rapida ed estremamente eterogeneo. È caratterizzata dall’accumulo nel midollo osseo e nel sangue di cellule mieloidi immature, chiamate blasti, che interferiscono con la normale produzione delle cellule del sangue. Può insorgere a tutte le età, ma è più frequente nella popolazione anziana. In Italia si stimano circa 50 nuovi casi di LMA ogni milione di abitanti ogni anno. A livello globale, nel 2021 sono stati stimati circa 145.000 nuovi (dati del Global Burden of Disease 2021).
La crescente conoscenza delle caratteristiche genetiche e molecolari della LMA ha permesso negli ultimi anni di affinare la classificazione della malattia e di introdurre terapie mirate. La chemioterapia rimane tuttavia il trattamento d’elezione per molti pazienti e, in determinate condizioni, può essere seguita dal trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Una delle principali sfide è rappresentata dalle cellule leucemiche che sopravvivono ai trattamenti e possono contribuire alla persistenza o alla ricomparsa della malattia. Capire che cosa accade a queste cellule e come interagiscono successivamente con il sistema immunitario è quindi un tema centrale della ricerca sulla LMA.
I risultati pubblicati dal team italiano sono stati ottenuti grazie ad esperimenti condotti su campioni provenienti da 21 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, non ancora trattati con chemioterapia, esponendo in laboratorio le cellule leucemiche alla citarabina, un farmaco chemioterapico comunemente utilizzato nel trattamento della leucemia mieloide acuta. Analizzando i 21 campioni di LMA, i ricercatori hanno osservato che la risposta alla chemioterapia non è uguale in tutti i casi: in 15 campioni - definiti “senescence high” - le cellule hanno sviluppato caratteristiche di senescenza, mentre nei restanti 6 - classificati come “senescence low”- questo fenomeno è meno evidente. La differenza si riflette anche sul piano immunologico: nel primo gruppo di campioni, la senescenza indotta dalla terapia si accompagna all'attivazione di programmi legati all'infiammazione e agli interferoni e a un aumento delle molecole HLA. Le cellule diventano così più capaci di interagire con i linfociti T e, negli esperimenti condotti, hanno favorito una maggiore proliferazione dei linfociti T CD4+ e CD8+. “Quello che ci ha colpito è vedere come una risposta alla terapia, come la senescenza, possa cambiare anche il modo in cui la cellula leucemica viene percepita dal sistema immunitario”, spiega la prof.ssa Raffaella Di Micco.
Ma che cosa determina questa diversa risposta? Le analisi hanno evidenziato una differenza nelle caratteristiche epigenetiche delle cellule leucemiche: “nei campioni senescence low abbiamo osservato una maggiore attività del complesso PRC2, di cui fa parte la proteina EZH2”, spiega Simona Fusco, co-prima autrice dell’articolo. “Questa condizione si associa a una minore attivazione di alcuni programmi coinvolti nella funzione immunitaria e potrebbe contribuire a spiegare perché, dopo la chemioterapia, queste cellule mostrino un limitato aumento delle molecole HLA e rimangano quindi meno riconoscibili da parte del sistema immunitario”. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno utilizzato tazemetostat, un farmaco già approvato per uso clinico che inibisce selettivamente EZH2. Nei campioni senescence low, il trattamento ha favorito l'espressione delle molecole HLA e aumentato la capacità delle cellule leucemiche di stimolare i linfociti T.
“Questi dati ci dicono soprattutto che la risposta alla chemioterapia può avere effetti immunologici diversa da paziente a paziente”, aggiunge Di Micco. “Il prossimo passo sarà capire se la capacità delle cellule leucemiche di entrare in senescenza possa diventare anche un biomarcatore, utile a identificare i pazienti con una diversa risposta immunologica alla chemioterapia. Allo stesso tempo vogliamo approfondire la possibilità di combinare la chemioterapia con immunoterapie a base di cellule T ingegnerizzate e/o farmaci capaci di agire sui meccanismi epigenetici che regolano la visibilità delle cellule leucemiche al sistema immunitario. Sono prospettive che richiedono ancora verifiche su gruppi più ampi di pazienti e studi preclinici e clinici dedicati prima di poter pensare a un’applicazione nella pratica clinica”.
Lo studio del SR-Tiget offre una nuova prospettiva molto interessante, particolarmente rilevante nel campo terapie avanzate. Nella leucemia mieloide acuta, infatti, le immunoterapie, come le CAR-T, non hanno ancora raggiunto risultati paragonabili a quelli osservati in altre neoplasie ematologiche, anche per la difficoltà di identificare bersagli sufficientemente selettivi e di superare i meccanismi di fuga immunitaria.
