Il CHMP di EMA ha espresso un parere negativo per tacquell, mentre per lifeulecel l’azienda ha ritirato la domanda di commercializzazione. Entrambe per il trattamento del melanoma avanzato
I linfociti infiltranti il tumore (TIL) - come molte altre innovazioni nel campo della medicina - hanno una storia fatta di alti e bassi. Dai casi di regressione tumorale osservati da Steven Rosenberg alla fine degli anni Sessanta si è passati a molti fallimenti, fino ad arrivare al successo del trattamento di Linda Taylor: affetta da un melanoma metastatico aggressivo, la donna fu curata con un’infusione di linfociti coltivati in provetta (inizialmente definiti LAK, Lymphokine-Activated Killer) potenziati con dosi massicce di Interleuchina-2 (IL-2). Purtroppo, nel nostro continente il percorso regolatorio per l’approvazione di linfociti infiltranti il tumore ha avuto due battute d’arresto, entrambe nel campo del melanoma: lo scorso giugno l’Agenzia Europea per i Medicinali ha bocciato tacquell, mentre l’estate prima c’era stato il ritiro della domanda di immissione in commercio di lifeulecel.
I TIL: UNA SOLUZIONE COMPLESSA DA PERFEZIONARE
Andiamo con ordine. Lo scorso 25 giugno il CHMP dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha rilasciato un parere negativo su tacquell, il trattamento a base di TIL sviluppato dal Netherlands Cancer Institute. Tacquell è un trattamento sperimentale a base di linfociti infiltranti il tumore ottenuti da cellule metastatiche di melanoma del paziente, si tratta di una procedura altamente personalizzata che ha inizio con il prelievo di un campione bioptico del tumore - o della sua metastasi - da cui vengono isolate le cellule. I linfociti T infiltrati nel tumore vengono così isolati e coltivati per diverse settimane in presenza di citochine, fino ad ottenere una popolazione di miliardi di cellule pronte all’uso. Prima dell’infusione nell’organismo da cui sono stati estratti, il paziente riceve un regime di pre-condizionamento in modo tale da eliminare i linfociti endogeni “esausti” e creare lo spazio necessario per accogliere le cellule immunitarie “terapeutiche”. L’ultimo passaggio prevede l’infusione della soluzione a base di linfociti, seguita dalla somministrazione di IL-2 per stimolarne la crescita e l’attività citotossica all’interno del microambiente tumorale.
È un approccio diverso rispetto alle CAR-T ma anche questo di straordinaria complessità logistica, attraverso cui si arriva ad ingegnerizzare un processo biologico autologo e trasformare le cellule dei pazienti in “farmaci”. La possibilità di utilizzare i TIL si è fatta concreta pensando specificamente ai tumori solidi, come il melanoma (ne avevamo già parlato qualche anno fa qui), in cui le barriere fisiche e l’immunosoppressione locale limitano le capacità di attacco delle CAR-T. I TIL, infatti, possiedono sensori intrinseci per infiltrare la massa tumorale, che ne fanno l’arma d’elezione contro le patologie solide ad elevato carico mutazionale. Inoltre, a differenza delle CAR-T riescono a rimanere per più tempo all’interno della massa tumorale, anche se non in forma attiva. Di conseguenza possono essere riattivati.
TACQUELL: TROPPI DUBBI
Tacquell è stato sviluppato per il trattamento del melanoma avanzato (stadi IIIC e IV), non resecabile chirurgicamente, ed è teoricamente destinato a pazienti adulti già trattati con un farmaco antitumorale anti-PD-1. Si tratta di una casistica di studio composta da pazienti con tumori particolarmente severi, contraddistinti da interessamento dei linfonodi regionali (stadio III) o da metastasi a distanza (stadio IV), con un’aspettativa di vita ridotta.
Sviluppato nei laboratori di uno dei più noti istituti europei di ricerca contro il cancro, il Netherlands Cancer Institute, tacquell è stato testato in uno studio clinico su 168 pazienti affetti da melanoma avanzato, non candidabile a resezione chirurgica. I volontari arruolati sono stato suddivisi in due coorti di studio, in una delle quali è stato infuso il farmaco in valutazione, mentre nell’altra i pazienti hanno ricevuto il farmaco ipilimumab. Il parametro principale per stabilire l’efficacia è stato la sopravvivenza senza progressione della malattia. Purtroppo, i dati emersi non hanno convinto l’ente regolatorio europeo che ha ritenuto non sufficientemente dimostrati i benefici della terapia a base di TIL.
Dal documento disponibile sul sito dell’EMA si apprende, inoltre, che vi sono state carenze sulla conformità alle norme di buona pratica clinica (GCP), cosa che ha compromesso l’affidabilità e l’integrità dei dati clinici e ha reso difficile la tracciabilità o la riproducibilità dei dati. L’Agenzia europea ha inoltre espresso numerose riserve in merito al disegno dello studio clinico e alle modalità di analisi dei dati; di conseguenza, l’incompletezza dei dati non ha reso possibile valutare in maniera opportuna la sicurezza di tacquell. Come se non bastasse sono state sollevate preoccupazioni riguardo alla strategia di controllo della qualità del prodotto commerciale e delle materie prime utilizzate durante il processo di fabbricazione; sono state sollevate preoccupazioni riguardo alla comparabilità tra i lotti prodotti in siti diversi e tra i lotti clinici e quelli commerciali. Infine, la documentazione che avrebbe dovuto garantire la conformità alle buone pratiche di fabbricazione (GMP) è risultata incompleta sia per i siti responsabili della produzione che del controllo di qualità del principio attivo commerciale e del prodotto finito.
Sulla base di queste motivazioni il CHMP ha perciò espresso un parere negativo riguardo al trattamento, raccomandando di rifiutare l’autorizzazione all’immissione in commercio.
LIFEULECEL: UN PASSO INDIETRO (IN EUROPA)
Quasi un anno prima, il 22 luglio 2025, Iovance Biotherapeutics aveva ritirato la domanda di immissione in commercio per lifeulecel (Amtagvi), la terapia a base di linfociti infiltranti il tumore di cui è proprietaria e che aveva, invece, ottenuto l’autorizzazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2024.
Lifeulecel rappresenta il primo farmaco a base di cellule T specifiche ad essere autorizzato per un tumore solido - l’indicazione è per adulti con melanoma metastatico o non asportabile, precedentemente trattati con inibitori dei checkpoint (anti-PD-1) e, in presenza della mutazione BRAF V600, con inibitori mirati (con o senza un inibitore di MEK). La somministrazione, come nel caso di tacquell, avviene per via endovenosa e, anche in questo caso, i pazienti vengono precedentemente sottoposti a un trattamento chemioterapico per eliminare i linfociti T esausti e far posto a quelli nuovi. Dopo aver ricevuto lifeulecel è prevista la somministrazione di IL-2 per stimolare la crescita e l’attività dei TIL.
I due trattamenti sono molto simili, sia per la natura stessa dei linfociti T ingegnerizzati che per i protocolli di somministrazione, ma nel caso di lifeucel l’entusiasmo era sostenuto dai risultati di un trial su 111 pazienti trattati a cui si sono aggiunti i dati su un pool di supporto di 153 pazienti, che avevano mostrato un tasso di risposta obiettiva del 31,4%. Di estremo rilievo tecnico era anche il dato sulla persistenza, col 54,2% delle risposte che avevano superato i 12 mesi.
Come mai allora questa battuta di arresto? L’Agenzia europea ha sottoposto all’azienda produttrice una serie di interrogativi ma le risposte fornite non sono state convincenti. Le preoccupazioni principali riguardavano una bassa risposta del farmaco e svariati problemi di sicurezza del regime terapeutico con lifeulecel, a causa di gravi effetti indesiderati, che in alcuni casi sembravano collegati al decesso del paziente. Anche i dati a sostegno della dose proposta non si sono rivelati sufficientemente solidi. Inoltre, il richiedente non aveva fornito tutta la documentazione necessaria relativa alle buone pratiche di fabbricazione (GMP). Su queste basi Iovance Biotherapeutics ha deciso di ritirare la domanda di immissione in commercio nell’area europea.
MA LA RICERCA SUL MELANOMA AVANZATO PROSEGUE
Se la FDA ha privilegiato l’urgenza clinica tramite il canale dell’approvazione accelerata, l’Agenzia Europea per i Medicinali ha adottato una politica di rigore intransigente. Il contrasto è stato netto: ritiro della domanda per lifeleucel e parere negativo per tacquell. Per il massimo organo regolatorio europeo la fiducia nella riproducibilità del trattamento non si discute e le due terapie proposte non rispondono a questo criterio, ma ciò non significa che la ricerca contro il melanoma avanzato si sia interrotta.
Tra le proposte più interessanti spiccano i vaccini a mRNA, i quali dopo il successo avuto durante la pandemia COVID-19 stanno diventando una promettente strategia per altre malattie infettive ma anche per diversi tipi di tumore, tra cui il cancro al pancreas e il melanoma. E su questo fronte ha fatto cassa da risonanza la recente diffusione dei risultati preliminari dello studio clinico di Fase III con il vaccino a mRNA sviluppato dalle aziende Moderna e Merck, di cui abbiamo parlato qui.
Il melanoma è un tumore tra i più frequenti e diffusi nella popolazione e, se la chirurgia è efficace negli stadi iniziali, occorrono trattamenti mirati e precisi anche per quelli avanzati. I TIL, come i vaccini a mRNA, sono la dimostrazione della possibilità di produrre farmaci personalizzati, in grado di uccidere il tumore. Si tratta di un percorso lungo e complesso ma con buone possibilità di arrivare in fondo, nonostante qualche inciampo.
