Fino a poco tempo fa queste terapie sembravano un sogno avveniristico e lontano, oggi sono ben presenti nella pratica clinica di alcune forme di linfoma, leucemia e mieloma
Negli anni Ottanta la finestra di opzioni terapeutiche per leucemia o linfoma era estremamente ristretta e, anche solo vent’anni fa, la situazione era decisamente più difficile e limitata di quanto non sia oggi. Che cosa ha dunque spostato gli equilibri e concesso agli oncologi e agli ematologi un vantaggio concreto nella lotta a queste malattie? La risposta è in un acronimo che i più hanno imparato a conoscere: CAR-T. In precedenti occasioni abbiamo paragonato l’avvento di queste terapie a una rivoluzione epocale e, per tempi e modalità, risulta difficile trovare un altro termine di confronto. A beneficiare degli esiti di questa rivoluzione sono i pazienti affetti da alcune forme di linfoma, leucemia o mieloma, incurabili fino a qualche anno fa ma che, adesso, hanno una concreta ed efficace opportunità di trattamento.
CAR-T: I NUMERI IN ITALIA
Di tutto ciò si è parlato alcune settimane fa a Roma nel corso dell’evento “CAR-T - Il futuro è già qui”, patrocinato dalla Fondazione GIMEMA Franco Mandelli Onlus e organizzato dall’Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma (AIL). È stata una proficua occasione per fare il punto sulle indicazioni terapeutiche riservate a queste nuove forme di trattamento, oltre che per disegnare l’orizzonte evolutivo delle CAR-T le quali negli ultimi sei anni hanno stravolto la pratica medica e continuano a rappresentare un tema di confronto e uno spunto per il miglioramento dei percorsi di cura di malattie che, fino a qualche anno fa, non avevano alternative. Entriamo un po’ più nei numeri sulle CAR-T discussi a Roma. In Italia, fino ad oggi, sono stati trattati tra i 1.500 e i 1.800 pazienti, tanti considerando che la prima somministrazione risale al 2019 e che per un lungo periodo di tempo solo l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano era autorizzato ad effettuare i trattamenti. Attualmente, sono circa 44 i centri abilitati sul territorio nazionale ma è un numero in costante crescita: sta, infatti, maturando una certa esperienza nell’utilizzo e nella gestione delle terapie CAR-T e si accumulano evidenze e dati clinici molto incoraggianti, specie nei linfomi grazie all’allargamento delle indicazioni di cura (cliccando qui è possibile scaricare l’elenco di tutte le indicazioni per cui le CAR-T sono approvate in Italia: 5 diverse CAR-T per 9 indicazioni totali).
CAR-T NELLA CURA DEI LINFOMI
Le CAR-T hanno rappresentato un punto di svolta nella terapia soprattutto dei linfomi non Hodgkin, un capitolo affrontato dal prof. Paolo Corradini, Direttore della Divisione di Ematologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori e titolare della cattedra di Ematologia all’Università degli Studi di Milano. “Oggi possono beneficiare della terapia con CAR-T i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, con linfoma primitivo del mediastino, con linfoma follicolare e anche con linfoma mantellare”, ha spiegato Corradini. “Inoltre, da circa quindici mesi anche i linfomi a grandi cellule B, che venivano trattati solo nelle ricadute avanzate, possono essere trattati con CAR-T in prima ricaduta. In questo modo, anticipando molto l’uso di queste terapie avanzate, si migliora il risultato diminuendo la tossicità”. Quella dei linfomi è una mappa assai complessa con risultati che mutano in maniera significativa a seconda delle diverse istologie ma, ha affermato il professore, “se volessimo fare una sorta di mediana, potremmo dire che tra il 45% e il 50% dei pazienti trattati con CAR-T guarisce”. Non sono percentuali trascurabili. Anzi, esse aprono alcuni fronti di discussione interessanti: il primo è relativo all’utilizzo precoce delle CAR-T nel percorso di cura dei malati, il secondo riguarda le altre nuove prospettive di impiego.
Le terapie a base di cellule CAR-T hanno reso possibile la guarigione di molti pazienti con linfomi a cellule B altrimenti inguaribili, visto che la loro malattia si era dimostrata resistente a tutte le cure disponibili, farmacologiche e anche trapiantologiche. Queste terapie si sono dimostrate più efficaci e meglio tollerate rispetto al trapianto autologo e soprattutto al trapianto allogenico, ad oggi ancora considerati il modello di riferimento in presenza di malattia resistente alla prima o alla seconda linea di trattamento. “Per questa ragione sono stati condotti studi che hanno dimostrato l’utilità di spostare l’opzione terapeutica delle CAR-T in una fase più precoce (dalla seconda linea, nel caso dei linfomi diffusi a grandi cellule B recidivati precocemente dopo la prima linea di trattamento)”, ha precisato Alessandro Rambaldi, Professore Ordinario di Ematologia presso il Dipartimento di Oncologia ed Ematologia dell’Università di Milano e Direttore del Dipartimento di Oncologia ed Ematologia dell’Azienda Socio-Sanitaria Territoriale (ASST) Papa Giovanni XXIII di Bergamo. “Possiamo affermare che per i pazienti con malattia che precocemente si dimostra più aggressiva, le cellule CAR-T possono evitare l’esposizione a trattamenti più tossici come la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo, abbreviando il percorso di cura per giungere alla guarigione definitiva”.
MIELOMA MULTIPLO: UN TRATTAMENTO EFFICACE
Un ulteriore importante successo di cui sono state protagoniste le CAR-T riguarda il mieloma multiplo, con la messa a punto di due trattamenti mirati contro forme di malattia recidivanti o refrattarie al trattamento. Idecabtagene vicleucel è la prima delle due CAR-T indicate per il mieloma multiplo – autorizzata in Europa nel 2021 e che ha ricevuto dall’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) la rimborsabilità a carico del SSN a marzo del 2024 - ed è attualmente disponibile per uso clinico nei pazienti con mieloma multiplo in recidiva o refrattario già sottoposti a 2 precedenti terapie comprensive delle 3 principali classi di farmaci attivi (immunomodulanti, inibitori del proteasoma, e anticorpi monoclonali anti-CD38) e con progressione di malattia durante l’ultima linea di terapia antecedente l’infusione delle cellule CAR-T. Nel 2022 è stata poi la volta dell’autorizzazione europea per ciltacabtagene autoleucel, che è attualmente approvato in classe di rimborsabilità C (ovvero a carico del cittadino) da parte di AIFA. “Entrambi questi prodotti cellulari sono stati esplorati in pazienti che avevano esaurito qualsiasi altra alternativa terapeutica, prolungandone la durata della sopravvivenza di 2, e sino a 4 volte rispetto a quella attesa in assenza di questa terapia”, ha affermato Michele Cavo, Professore Alma Mater di Ematologia - Alma Mater Studiorum - presso il Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche dell’Università degli Studi di Bologna.
L’interesse nei confronti del mieloma multiplo trova riscontro in un grande studio clinico, di tipo osservazionale, costruito sul modello di un precedente studio dedicato alle CAR-T nel trattamento dei linfomi. “Le cellule CAR-T nel mieloma vengono raccolte in uno studio osservazionale prospettico coordinato da me e dal professor Michele Cavo”, ha precisato Corradini. “È simile allo studio sui linfomi, che ha raccolto più di 1.300 pazienti, il più grande studio mai fatto in Italia per questi tumori. Dal momento che l’indicazione per l’utilizzo delle CAR-T nel mieloma è arrivata da circa un anno, con gravissimi ritardi, abbiamo disegnato uno studio per raccogliere informazioni cliniche e biologiche nel campo del mieloma multiplo a beneficio dei pazienti attuali e futuri”.
Lo Studio CAR-T Mieloma ha il pregio di indagare il valore dei marcatori biologici di risposta al fine di aumentare il numero di guarigioni e contribuire al risparmio delle risorse da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).
