I risultati incoraggianti arrivano da due nuovi studi pubblicati su Nature Medicine. Uno dei due lavori porta la firma di Sammy Basso, l’ormai celebre paziente italiano
È presto per parlare di una cura per la progeria, però il percorso è ad una svolta importante. E all’incrocio ad indicare la direzione c’è CRISPR-Cas9, la tecnologia alla quale abbiamo dato la familiare immagine delle “forbici” molecolari e che abbiamo imparato a conoscere grazie alle molteplici potenzialità riportate in pochi anni contro le patologie genetiche.
Ricorrendo all’editing genomico consentito da CRISPR i ricercatori hanno da poco messo nel mirino la progeria – nota anche come sindrome di Hutchinson-Gilford – una malattia molto rara che determina l’invecchiamento precoce dei bambini.
LA MALATTIA
Secondo le statistiche, la progeria colpisce un bambino ogni 4-8 milioni di nati e, al momento attuale, si stima che nel mondo vi siano circa 250 bambini affetti da progeria infantile (ne esiste anche una forma adulta). Tuttavia, i casi riconosciuti non superano gli 80. Sammy Basso, un ragazzo di 23 anni di Tezze sul Brenta (PD) è il paziente italiano più noto. Per comprendere in poche parole cosa sia questa malattia e che sintomi comporti basterà pensare al film “Il curioso caso di Benjamin Button” nel quale Brad Pitt interpreta un bambino singolare che viene al mondo con le fattezze di un anziano e, col procedere della vita, ringiovanisce. Sammy, e come lui tutti i bambini affetti da progeria, non ringiovaniscono. All’anagrafe sono bambini ma la fisiologia del loro corpo è quella di persone anziane. Da un punto di vista clinico, alla nascita i bambini sembrano normali ma il loro fisico soffre e non si sviluppa in maniera regolare: fino a un anno l’accrescimento staturale rientra nella norma ma, successivamente, si osserva un rallentamento della crescita. Anche le caratteristiche del viso sono peculiari: la testa appare più grande e il volto più piccolo, la mandibola risulta di dimensioni ridotte e i denti sono malposizionati e irregolari. Gli occhi sporgenti e senza ciglia possono presentare opacità corneali e l’alopecia è un tratto comune. Ma, al di là delle caratteristiche esteriori, il problema più grave è l’invecchimento degli organi interni: spesso sono presenti osteoporosi, splenomegalia, ernie ombelicali e inguinali e può esserci la comparsa precoce di aterosclerosi con pericolose complicanze a livello cerebrale e cardiaco. Entro i 15 anni questi bambini devono fare i conti con il rischio di ictus o infarti e iniziare una terapia preventiva che durerà per tutta la vita. Poche settimane fa lo stesso Sammy si è sottoposto ad un intervento unico in un paziente nelle sue condizioni per il trattamento di una stenosi calcifica della valvola aortica. La causa della progeria è una mutazione genetica di origine paterna, scoperta nel 2003 da ricercatori francesi e americani, che riguarda il gene LMNA e si genera durante la formazione degli spermatozoi. Il gene LMNA è coinvolto nella produzione delle lamine A e C, proteine che si trovano al di sotto della membrana nucleare e formano una sorta di reticolo strutturale dove trovano ancoraggio svariate proteine della membrana stessa e i cromosomi. La mutazione conduce alla formazione di una versione della lamina A più corta (progerina) che diventa tossica per le cellule rendendole più sensibili ai danni esterni e alterando numerosi collegamenti interni sul piano funzionale. Non esiste una cura risolutiva per la progeria. I bambini come Sammy hanno uno sviluppo mentale normale, uguale a quello di tutti gli altri bambini ma si ritrovano prigionieri di un corpo vecchio, con tutte le insidiose problematiche cardiache e cerebrali che questo comporta. Di conseguenza, la loro aspettativa di vita è molto ridotta.
FARSI CONOSCERE
Sammy è uno straordinario esempio di carisma, coraggio e carattere. Insieme ai suoi genitori, Laura e Amerigo, ha fondato l’Associazione Italiana Progeria Sammy Basso onlus (A.I.Pro.Sa.B.) che da anni si batte per far conoscere Sammy e, quindi, far conoscere la malattia, raccogliendo fondi per la ricerca. Laura e Amerigo ricordano con sgomento il momento in cui hanno ricevuto la diagnosi e anche la sensazione di isolamento venutasi a creare di fronte al vuoto di informazioni sulla malattia. Sono dovuti arrivare oltre oceano, per la precisione negli Stati Uniti, per conoscere altri genitori di bambini con progeria ed entrare in contatto con le prime associazioni. Nel frattempo, Sammy è cresciuto, si è laureato in Scienze Naturali all’Università di Padova e ha compiuto uno sstraordinario viaggio negli Stati Uniti raccontato sul canale Nat Geo della rivista National Geographic . Dotato di una forza d’animo e di uno spirito allegro, Sammy è in prima linea per una corretta diffusione di informazioni sulla progeria ed è diventato un simbolo della ricerca contro la malattia, prendendo parte ad uno dei due studi di recente pubblicazione nei quali viene usata la tecnica CRISPR-Cas9 per correggere il gene difettoso che scatena la progeria.
LA RICERCA
La prima delle due pubblicazioni, entrambe apparse sulla rivista scientifica Nature Medicine, porta la firma del dott. Carlos Lòpez-Otìn, biologo e ricercatore dell’Università di Oviedo nonché amico personale di Sammy. Nell’articolo si fa presente come, grazie a CRISPR-Cas9, sia possibile ottenere una riduzione nell’accumulo della forma della Lamina A nota come progerina, sufficiente a tradursi in un beneficio clinico. Non si parla ancora di una cura ma, sfruttando le forbici molecolari per modificare il gene LMNA, eliminandone la parte finale così da impedire la sintesi e l’accumulo di progerina, i ricercatori hanno ottenuto dei miglioramenti clinici, senza intaccare la normale produzione della lamina C. La tecnica è stata testata sia in vitro, sia con somministrazione sistemica del macchinario CRISPR-Cas9 in modelli murini geneticamente programmati per essere affetti da progeria. Le analsi di immunoistochimica eseguite successivamente hanno rivelato una sensibile riduzione dell’espressione di progerina a livello di fegato, cuore e muscolo scheletrico mentre non è stata osservata una riduzione significativa a livello del polmone, del rene e dell’aorta. Tuttavia, come fanno notare i ricercatori, si tratta di uno dei primi tentativi di applicare una metodica di editing del genoma a livello sistemico. La progeria, infatti, non affligge un organo in particolare ma l’intero organismo per cui la terapia sviluppata non si rivolge ad una sola specifica sede ma a tutto il corpo. Ecco uno dei motivi che può aver determinato questa disparità di espressione. Tuttavia, nei topi trattati è stato osservato un aumento della sopravvivenza del 26,4% rispetto agli esemplari di controllo (160,5 giorni vs. 127). La sopravvivenza media è salita da 128,1 a 167,4 giorni e il picco massimo è salito da 151 a 212 giorni. Nel contempo, gli esemplari trattati avevano un aspetto più sano, con un miglioramento del peso corporeo e una riduzione dell’ipoglicemia e del grado di atrofia della parete gastrica, oltre che del processo fibrotico a danno del muscolo cardiaco e del quadricipite. Un ultimo ma non trascurabile aspetto è dato dalla riduzione della mortalità delle cellule a livello del rene, un organo in cui non era stata osservata la riduzione di progerina. Ciò depone a favore dell’effetto sistemico della terapia.
Nel secondo studio, condotto nei laboratori del Salk Institute in California, è stato osservato che la modifica del gene LMNA effettuata con CRISPR-Cas9 ha prodotto, in un modello murino, un significativo rallentamento del processo di invecchiamento. Le modifiche apportate con CRISPR-Cas9 sono definitive e si ottengono con una sola somministrazione sistemica ma, naturalmente, si tratta di studi preliminari nei quali l’efficienza del processo di editing è ancora piuttosto bassa. Tuttavia, i miglioramenti osservati fanno ben sperare. Occorre proseguire la ricerca e verificare eventuali eventi off-target, ovvero le modifiche indotte dal sistema di editing in punti indesiderati del genoma, oltre che segnalare tutti gli eventi avversi legati al trattamento. La strada intrapresa sembra però essere quella giusta. Così, un giorno sarà forse possibile invertire le lancette molecolari della malattia e raggiungere quella sovrapposizione tra tempo biologico e anagrafico che ha il sapore di una cura della progeria.
