Condivisi i primi risultati sulla somministrazione della terapia sperimentale diretta alle cellule del fegato per trattare la malattia genetica rara in un piccolo paziente
È recente la notizia del neonato trattato con ECUR-506, terapia sperimentale basata sull’editing genomico in vivo per il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD). Il trattamento si basa sulla somministrazione diretta di due vettori adenoassociati (AAV) che contengono rispettivamente una nucleasi, che ha come target il gene PCSK9, e il gene OTC nella sua forma corretta, che viene inserito nel sito tagliato. Questo dovrebbe permettere l’espressione permanente del gene funzionale, risolvendo il problema all’origine della malattia. La somministrazione in vivo delle terapie geniche è un argomento di assoluta attualità e di grande interesse per la ricerca perché mira a ridurre i costi e i tempi di produzione legati all’approccio ex vivo, attualmente più diffuso (ne abbiamo parlato qui).
IL DEFICIT DI ORNITINA CARBAMILASI
Il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD) è il tipo più comune di disturbo del ciclo dell'urea, con una prevalenza stimata in 1/56.500 - 1/113.000 nati vivi. È una malattia metabolica ereditaria legata a mutazioni del gene OTC, che è localizzato sul cromosoma X, il che significa che colpisce principalmente i maschi. Le femmine possono essere portatrici sane o con sintomi lievi perché hanno un secondo cromosoma X funzionante che sopperisce – almeno in parte – al deficit. Il gene OTC catalizza la sintesi della citrullina dal carbamil-fosfato e dall'ornitina. Le mutazioni che annullano completamente l'attività dell'OTC causano la forma grave ad esordio neonatale, mentre le mutazioni che causano una riduzione dell'attività dell'OTC sono responsabili delle forme ad esordio più tardivo.
La caratteristica principale è l’incapacità dell’organismo di eliminare l’ammoniaca dal sangue a causa di un malfunzionamento del ciclo dell’urea, il quale vede tra i geni coinvolti proprio PCSK9. Livelli alti di ammoniaca nel sangue possono portare a danni neurologici irreversibili: i neonati che ne soffrono possono manifestare letargia, vomito, scarsa suzione, crisi epilettiche, coma e, infine, alla morte già nei primi giorni di vita. Se la prima crisi iperammoniemica richiede la dialisi e la somministrazione di farmaci che eliminano l’ammoniaca, anche dopo aver stabilizzato i piccoli pazienti la gestione medica rimane continua. L’unica soluzione terapeutica per i casi più difficili è il trapianto di fegato, procedura che sarebbe meglio effettuare entro il primo anno di vita, con tutte le complicanze del caso. Altri trattamenti possibili includono diete a basso contenuto proteico e l'uso di farmaci che riducono i livelli di ammoniaca nell’organismo.
PRIMA LA TERAPIA GENICA CLASSICA…
Una delle prime sperimentazioni cliniche sulla terapia genica, risalente ormai a più di 20 anni fa, riguardava proprio il deficit di ornitina transcarbamilasi. La storia di Jessie Gelsinger, 18enne incluso in un trial clinico nel 1999, è diventata tristemente nota per il suo epilogo: il ragazzo, infatti, morì a causa di una grave reazione avversa alla terapia. Questo evento causò un rallentamento nella ricerca sulle terapie avanzate, ma fu anche molto utile perché pose l’accento su tanti temi legati all’etica della ricerca, dalla maggiore attenzione ai criteri di inclusione fino all’importanza e al corretto utilizzo del consenso informato.
Gli studi sulla terapia genica per il deficit di OTC non si sono fortunatamente fermati: DTX301, terapia genica sperimentale prodotta dall’azienda Ultragenyx per il trattamento per il deficit di ornitina transcarbamilasi a esordio tardivo negli adulti, è oggi in Fase III (avevamo parlato della Fase I/II qui). DTX301 viene somministrata in vivo per via endovenosa e utilizza un vettore adeno-associato (AAV) per trasportare una copia corretta del gene OTC alle cellule del fegato, così da permetterne una costante espressione nel tempo. Lo studio di Fase III - randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e attualmente in fase di reclutamento - prevede la partecipazione di 50 pazienti dai 12 anni in su, con diagnosi confermata di deficit di OTC a insorgenza tardiva. Metà dei partecipanti assumerà il farmaco e metà il placebo, in maniera del tutto casuale. Dopo 64 settimane chi aveva ricevuto il placebo potrà assumere il farmaco e viceversa, se le condizioni dei pazienti saranno idonee a proseguire la sperimentazione. La durata prevista dello studio è di circa 6 anni e i pazienti coinvolti saranno invitati a partecipare anche al programma di monitoraggio per ulteriori 5 anni.
… E POI L’EDITING GENOMICO COME POSSIBILE SOLUZIONE
Per affrontare il deficit di OTC alla radice, i ricercatori stanno esplorando soluzioni che si basano sulla correzione del difetto genetico direttamente nelle cellule del paziente. ECUR-506 è una terapia sperimentale basata sull'editing genomico attualmente in fase di studio clinico nell’ambito del progetto OTC-HOPE. La sperimentazione di Fase I/II ha l'obiettivo di valutare la sicurezza e l'efficacia di una dose di ECUR-506 somministrata per via endovenosa in neonati maschi con diagnosi confermata di OTCD ad esordio neonatale. Lo studio, che si svolgerà nell’arco di dieci mesi, sta arruolando neonati fino a sette mesi di età (al momento dello screening) ai quali è stata diagnosticata una grave carenza di OTC a insorgenza neonatale e che soddisfano alcuni altri criteri.
Il trattamento si basa sulla somministrazione di un vettore AAV che trasporta una copia funzionale del gene OTC direttamente nelle cellule epatiche e una nucleasi in grado di tagliare in un sito specifico del DNA. L’obiettivo è ripristinare la produzione dell’enzima mancante e normalizzare il metabolismo dell’ammoniaca. Come scritto sul sito web dedicato, lo studio OTC-HOPE è in corso nel Regno Unito, negli Stati Uniti, in Australia e in Spagna; si prevede che l'arruolamento dei pazienti sarà completato nel 2025 e che verranno forniti i dati completi del programma nella prima metà del 2026. Al termine dello studio OTC-HOPE, i partecipanti passeranno allo studio di follow-up a lungo termine della durata di 14,5 anni (ECUR-LTFU).
DATI INCORAGGIANTI PER IL FUTURO DELLE MALATTIE RARE
I primi dati dello studio sono incoraggianti: uno dei neonati trattati con ECUR-506 ha mostrato una risposta positiva senza eventi avversi significativi, mantenuta fino a 6 mesi dopo, dimostrando il potenziale di questa terapia nel prevenire le crisi iperammoniemiche che caratterizzano la malattia. ECUR-506 impiega una nucleasi ARCUS® concessa in licenza da Precision BioSciences, azienda che utilizza la sua piattaforma per sviluppare terapie di editing genico in vivo.
La terapia genica e l’editing genomico rappresentano una svolta epocale nella medicina di precisione, soprattutto per le malattie genetiche rare come il deficit di OTC. Tuttavia, esistono ancora sfide da superare: sicurezza a lungo termine, accessibilità, costi e regolamentazione. Nonostante questi ostacoli, il successo di studi come OTC-HOPE e i progressi nell’editing genomico in vivo suggeriscono che siamo sempre più vicini a un futuro in cui le malattie genetiche rare potranno essere trattate in modo definitivo, migliorando la qualità della vita di milioni di pazienti in tutto il mondo.
