L’editing genomico potrebbe diventare lo standard di cura per alcune patologie che colpiscono le cellule staminali del sangue? Sfide e limiti in un settore in rapido sviluppo
Emoglobinopatie, come anemia falciforme e beta-talassemia, ma anche immunodeficienze, neoplasie ematopoietiche e disordini da accumulo lisosomiale: sono diverse le malattie che derivano da un malfunzionamento delle cellule staminali ematopoietiche, responsabili della produzione di cellule del sangue sane e funzionali. CRISPR si è già dimostrata valida nelle applicazioni cliniche per alcune malattie ematologiche: è recente, infatti, il successo – e l’approvazione europea (ma non solo) – di una terapia ex vivo per l’anemia falciforme e la beta-talassemia. In un articolo di revisione pubblicato sul The CRISPR Journal vengono discusse le sfide e le prospettive della tecnologia che in pochi anni è passata dall’essere una tecnica di laboratorio a un promettente terapia per trattare le malattie del sangue.
SUCCESSI DELL'EDITING GENOMICO EX VIVO
Attingendo a decenni di esperienza nel trapianto di midollo osseo e di cellule staminali ematopoietiche, la terapia genica - definizione che include anche l’editing genomico - ex vivo (ovvero quando la “correzione” avviene all’esterno dell’organismo del paziente: le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente, e reintrodotte nel paziente stesso) è progredita rapidamente negli ultimi anni. CRISPR ha dimostrato un enorme potenziale nel trattare patologie come l'anemia falciforme e la beta-talassemia, le due malattie per cui è oggi approvata la prima terapia al mondo basata su questa tecnica, Casgevy. Quest’ultima prevede un approccio di tipo ex vivo che consiste nel prelievo e manipolazione delle cellule staminali ematopoietiche del paziente. Questo non è un percorso privo di sfide, in primis il regime di condizionamento che richiede una chemioterapia o una radioterapia per eliminare le cellule staminali del paziente per lasciare spazio a quelle modificate.
Se fino ad ora la maggior parte delle terapie geniche ha utilizzato un metodo ex vivo, oggi l'attenzione si sta spostando sempre più verso strategie in vivo, che potrebbero ridurre i costi e aumentare l'accessibilità ai trattamenti. Tuttavia, l'implementazione dell'editing genomico in vivo presenta sfide significative, legate soprattutto alla sicurezza e all'efficacia della somministrazione degli strumenti di editing genetico.
Oltre alle staminali ematopoietiche, è importante ricordare che anche le cellule T sono al centro dell’interesse delle terapie avanzate, come dimostra lo sviluppo delle terapie CAR-T e il numero di trial clinici che le vedono protagoniste assieme a CRISPR. Gli autori della review hanno raggruppato in una ricca tabella le informazioni sui trial clinici che studiano approcci di editing genomico basato su CRISPR in vivo ed ex vivo sulle cellule staminali ematopoietiche e sulle cellule T: molti sono gli studi clinici in Fase I e II e alcuni sono già in fase avanzata di sperimentazione.
IL PASSAGGIO ALL'EDITING GENOMICO IN VIVO
Nonostante i successi ottenuti con l'approccio ex vivo, il futuro dell'editing genomico sembra essere orientato sempre più verso metodologie in vivo, che implicano la somministrazione diretta all'interno del corpo del paziente. Questo metodo offre numerosi vantaggi, tra cui una minore invasività, perché non è necessario prelevare e reinfondere le cellule, e la riduzione dei costi, dato che verrebbero ridotte le manipolazioni in laboratorio. L’obiettivo finale è, come sempre, quello di raggiungere più pazienti possibili, ampliando le possibilità di trattamento a un numero maggiore di malattie e raggiungendo tutti coloro che ne hanno bisogno. Va sottolineato che la soluzione in vivo non è applicabile a tutte le patologie. Ad esempio, con la somministrazione diretta è più facile raggiungere un organo come fegato o milza, ma è più difficile raggiungere il midollo osseo, responsabile della produzione delle cellule del sangue. Per far sì che l’approccio in vivo sia applicabile alle malattie del sangue bisogna identificare delle piattaforme di somministrazione in grado di raggiungere e modificare le cellule target.
Le sfide sono molte e la prima riguarda proprio il sistema di trasporto del sistema CRISPR alle cellule bersaglio. Attualmente le principali modalità di trasporto sono i vettori virali derivati dai virus adeno-associati, che danno preoccupazioni per quel che riguarda sicurezza e risposta immunitaria, e le nanoparticelle lipidiche, che non presentano rischi di integrazione del genoma ma hanno altri limiti. Si stanno approfondendo altre tecniche e ad oggi questo è un settore di ricerca di grandissimo interesse per il futuro delle terapie geniche.
SICUREZZA, ACCESSIBILITÀ ED EQUITÀ
Se da un lato i dati confermano il raggiungimento di diversi traguardi, dall’altro continuano a emergere preoccupazioni in merito alla sicurezza dell’approccio in vivo, ma anche le ormai note discussioni sull’accesso. Le modifiche genetiche accidentali e al di fuori del target previsto (le cosiddette modifiche “off-target”) potrebbero avere conseguenze impreviste anche gravi e la somministrazione della terapia avanzata potrebbe innescare una risposta immunitaria dannosa, vanificando il trattamento e mettendo a rischio la vita del paziente. Restano ancora domande senza risposta: chi avrà accesso a queste terapie? Il costo sarà sostenibile per i sistemi sanitari pubblici? I Paesi che presentano il maggior numero di casi di malattie del sangue sono quelli in via di sviluppo: verranno messe sul tavolo delle soluzioni possibili per portare le terapie anche in queste aree o ci sarà sempre più disparità a livello sanitario?
L'editing genomico sta aprendo una nuova era nella terapia delle malattie del sangue e, se l'approccio ex vivo ha già dimostrato il suo potenziale, il futuro potrebbe essere dominato dalle tecnologie in vivo, che promettono trattamenti più accessibili ed efficienti. Tuttavia, le sfide da superare sono ancora numerose. Con il continuo progresso della ricerca, l'editing genomico in vivo potrebbe presto trasformarsi da una tecnologia sperimentale a una soluzione terapeutica consolidata, rivoluzionando il trattamento di numerose malattie genetiche e migliorando la vita di milioni di persone in tutto il mondo.
