Lo studio clinico è ai blocchi di partenza ed è guidato da Fondazione Telethon, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma
Un anno fa l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) concedeva il rimborso a exagamglogene autotemcel, destinata a diventare la prima terapia genica basata su CRISPR autorizzata in Italia: un traguardo storico che ha messo i pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente nelle condizioni di ricevere un trattamento in grado di liberarli dalla schiavitù delle trasfusioni. Perciò, oggi, la notizia dell’avvio di uno studio clinico di Fase IIb su una terapia genica tutta italiana, rivolta al trattamento di pazienti con un analogo profilo di malattia, non solo rappresenta la conferma di una chiara direzione della ricerca, ma esprime la volontà di individuare una soluzione che contrasti la malattia restituendo al contempo una buona qualità di vita ai malati.
Ulteriore elemento di orgoglio nei confronti del nuovo studio deriva dal fatto che esso prevede la collaborazione tra alcuni dei poli di ricerca più prestigiosi del nostro Paese: l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma (OPBG). Lo studio è stato sponsorizzato dalla Fondazione Telethon e dall’Ospedale San Raffaele e ha come obiettivo la valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia della versione ottimizzata di un approccio messo a punto proprio nei laboratori dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano e già oggetto di una passata sperimentazione. Infatti, nel 2015 la realtà milanese aveva avviato uno studio clinico pilota che prevedeva la correzione con un vettore lentivirale delle cellule staminali ematopoietiche prelevate dai pazienti. Il meccanismo di fondo di questa terapia genica era il medesimo di altre allora in fase di sviluppo - come quella per l’ADA-SCID, per la leucodistrofia metacromatica e la sindrome di Wiskott-Aldrich - destinate a diventare pilastri della ricerca della Fondazione Telethon. Nello studio del 2015 furono coinvolti nove pazienti (tre adulti sopra i trent’anni, tre adolescenti e tre bambini sotto i sei anni di età). Come riportato in un articolo pubblicato nel 2019 su Nature Medicine: in alcuni fu osservata una riduzione del fabbisogno trasfusionale e, in altri, il raggiungimento di una duratura indipendenza dalle trasfusioni.
“Dietro ogni studio clinico c’è sempre un lungo lavoro di ricerca”, afferma Giuliana Ferrari, responsabile dell’Unità di Trasferimento Genico in Cellule Staminali di SR-Tiget e ordinaria di Biologia molecolare all’Università Vita-Salute San Raffaele. “Nello studio di oggi abbiamo lavorato per superare uno dei limiti osservati in precedenza, cioè la percentuale e la qualità delle cellule corrette geneticamente in grado di attecchire stabilmente. Ridurre il tempo in coltura delle cellule staminali ematopoietiche ci permette di preservarne meglio le proprietà essenziali per attecchimento e ricostituzione dell’ematopoiesi dopo trapianto, mentre l’introduzione di specifici potenziatori della trasduzione aumenta l’efficienza del trasferimento del gene terapeutico. I risultati ottenuti finora ci fanno guardare con fiducia al potenziale del nuovo approccio”.
Infatti, in considerazione dei dati raccolti e pubblicati nel 2019, i ricercatori dell’SR-Tiget hanno ottimizzato il processo di preparazione delle cellule, aumentando l’efficienza della correzione genica ed ottenendo così un maggior numero di cellule corrette capaci di attecchire stabilmente e produrre livelli adeguati e duraturi di emoglobina funzionale. Da qui ha potuto prendere il via il nuovo studio clinico, BTHAL-FT007-01, che si svolgerà sia presso il San Raffaele che presso l’OPBG - istituzione quest’ultima che aveva già coordinato il protocollo di trattamento basato sul gene editing (Osservatorio Terapie Avanzate aveva raccontato la storia di Michele) - e coinvolgerà complessivamente nove pazienti di età compresa tra 3 e 35 anni. In una prima fase dello studio saranno trattati tre pazienti adulti; successivamente, dopo una valutazione indipendente dei dati di sicurezza ed efficacia, il trattamento sarà esteso ad altri sei pazienti, inclusi bambini e adolescenti.
“Lo studio pilota ha dimostrato che la terapia genica può offrire un beneficio duraturo ai pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente, ma ha anche evidenziato come l’entità di questo beneficio dipenda dalla capacità delle cellule geneticamente corrette di attecchire stabilmente nel midollo osseo”, dichiara Alessandro Aiuti, vice-direttore dell’SR-Tiget e responsabile dell’Unità Clinica di Immunoematologia Pediatrica del San Raffaele, nonché principal investigator dello studio presso la struttura milanese. “Il nuovo protocollo nasce proprio per affrontare questa sfida: l’obiettivo è aumentare il numero di cellule corrette che contribuiscono alla produzione di emoglobina e migliorare così le probabilità di raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni, mantenendo il favorevole profilo di sicurezza osservato finora”.
Al di là del razionale sanitario e dell’innovatività scientifica, uno dei motivi di orgoglio del progetto è insito nella collaborazione tra due dei maggior centri di cura e di ricerca d’Italia: infatti, le cellule staminali ematopoietiche CD34+ da trasdurre con il vettore lentivirale GLOBE saranno prelevate dai pazienti presso i centri clinici partecipanti, mentre la produzione centralizzata del farmaco sperimentale sarà effettuata presso l’Officina Farmaceutica dell’OPBG di Roma dedicata alle terapie avanzate: la realizzazione del prodotto in un contesto accademico è frutto della collaborazione fra Fondazione Telethon, il Process Development Lab di SR-Tiget e l’Officina Farmaceutica di OPBG, che hanno fruito del supporto di finanziamenti nell’ambito del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR).
“È importante continuare a sviluppare nuove opzioni terapeutiche per pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente che oggi potrebbero non avere accesso ad approcci potenzialmente curativi”, aggiunge Franco Locatelli, direttore dell’Area Clinica di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico dell’OPBG e principal investigator dello studio per il polo di cura romano. “Questo studio potrà offrire una futura, ulteriore opportunità terapeutica anche a pazienti che oggi non hanno accesso ad altre strategie innovative. Inoltre, sviluppare e produrre queste terapie in ambito accademico rappresenta un elemento importante per favorire sostenibilità e accessibilità delle cure avanzate”.
Nel corso dello studio BTHAL-FT007-01 sarà possibile appurare se la terapia permetta di raggiungere l’indipendenza trasfusionale, cioè l’assenza di necessità di trasfusioni per almeno 12 mesi consecutivi dall’infusione. Saranno, inoltre, valutati la sicurezza del trattamento, il grado di attecchimento delle cellule corrette geneticamente, la riduzione del sovraccarico di ferro e più in generale la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie. Inoltre, i partecipanti saranno monitorati per due anni dopo il trattamento e, successivamente, inseriti in un programma di follow-up a lungo termine, previsto per le terapie avanzate, che consentirà di continuare a valutarne efficacia e sicurezza fino a 15 anni dall’infusione.
Negli ultimi decenni il percorso di cura della beta-talassemia si è spinto più volte nei territori delle terapie avanzate, con brillanti successi e tristi fallimenti - fra cui il ritiro dal mercato europeo di Zynteglo. Come ha affermato in una intervista ad Osservatorio Terapie Avanzate la prof.ssa Maria Domenica Cappellini, tra le più note ematologhe e ricercatrici italiane su questa patologia genetica, “l’obiettivo più complesso, che spetta soprattutto alla comunità scientifica, è di identificare il profilo del paziente idoneo a queste terapie, smitizzando il concetto che vadano bene per tutti”. Perciò, un nuovo trial clinico - che speriamo si concretizzi in una terapia disponibile sul mercato - non potrà che portare preziose opportunità a quanti sono affetti da una condizione così eterogenea sul piano genetico. Perché in fondo se una patologia è tanto poliedrica e sfaccettata, servono trattamenti con una base scientifica altrettanto ampia.
