Ricercatori dell’Università di Nanchino (Cina) hanno messo a punto una nuova strategia che permetterebbe di veicolare le molecole di RNA in siti d’azione mirati e con maggiore efficacia
Oggi - grazie anche a una categoria di vaccini sviluppati contro il virus SARS-CoV-2 - si discute molto più intensamente sulle innovazioni terapeutiche che ruotano intorno alle molecole di RNA. Le terapie su RNA non sono certo una novità ma, nonostante la ricerca vada avanti da decenni e sia molto promettente, questa categoria di farmaci non è ancora riuscita a sfoggiare tutto il suo potenziale terapeutico. Una delle problematiche che ostacolano l’applicazione in clinica è la mancanza di un sistema di somministrazione in vivo sicuro ed efficiente, ed è su questo che si sono messi a lavorare i ricercatori dell’Università di Nanchino. Lo studio è stato recentemente pubblicato sulle pagine della rivista Cell Research del gruppo Nature e potrebbe cambiare gli orizzonti di questo settore.
Il razionale delle terapie su RNA è sottilmente geniale perché prende a bersaglio proprio l’RNA messaggero (mRNA) la cui funzione è di veicolare le informazioni genetiche contenute nel DNA al di fuori del nucleo, dove saranno tradotte in proteine. Perciò, se l’mRNA codifica per una proteina mutata, e quindi nociva, degradandolo con l’ausilio di una molecola complementare (una corta molecola di RNA, chiamata “small interfering RNA” o siRNA) la proteina non sarebbe più prodotta e i suoi effetti sull’organismo svanirebbero. In questi ultimi anni, questa strategia terapeutica ha riscosso importanti successi per gravi patologie come l’atrofia muscolare spinale (SMA), la porfiria epatica acuta e dell’amiloidosi, ma le sue potenzialità di applicazione clinica per un numero maggiore di malattie sono state limitate. Lo scoglio maggiore è rappresentato dalla mancanza di un sistema di somministrazione in vivo sicuro ed efficiente.
Sia l’iniezione diretta di siRNA che l’utilizzo di vettori artificiali (soprattutto virus o molecole lipidiche) hanno sofferto di problematiche quali la compatibilità tissutale con gli organismi di destinazione, la tossicità del composto e l’insufficiente stabilità delle molecole in circolo nonché una limitata accessibilità ai tessuti bersaglio (in modo particolare il fegato). A causa di tutto ciò svariate terapie su RNA non hanno riscosso il successo che la comunità scientifica si attendeva ed è per questo che il gruppo di ricerca cinese ha escogitato una nuova strategia che permetterebbe di far arrivare le molecole di RNA nei siti d’azione richiesti con maggior successo. Il sistema è basato sulla riprogrammazione delle cellule tramite circuiti genetici capaci di dirigere la sintesi e l’auto-assemblaggio degli siRNA all’interno degli esosomi, piccole vescicole che vengono rilasciate dalla cellula.
La biologia sintetica è il campo da gioco dei ricercatori cinesi che si sono focalizzati sul tema dei circuiti genetici, cioè delle combinazioni di parti biologiche che, tutte insieme, svolgono una ben definita funzione per l’organismo. Questo permette alle cellule di riprogrammarsi, assumendo una configurazione nuova per svolgere funzioni anche differenti da quelle di partenza. Nel lavoro pubblicato lo scorso marzo, i tessuti ingegnerizzati possono fungere da biogeneratori per un meccanismo di interferenza a RNA sfruttando il ruolo degli esosomi. I ricercatori hanno capito che le cellule possono essere manipolate per produrre esosomi specifici in grado di trasportare piccoli frammenti di RNA artificiale, e hanno quindi progettato dei circuiti genetici componibili e programmabili che sfruttano il fegato come telaio per dirigere l’auto-assemblaggio dei piccoli frammenti di RNA esogeni all’interno degli esosomi secretori. Facilitando così il loro rilascio mirato in vivo. Chiave di volta di tale strategia è quindi proprio l’esosoma: un complesso proteico ricco di enzimi coinvolto in numerosi processi cellulari fisiologici, tra cui anche la degradazione delle molecole di RNA. I ricercatori cinesi hanno, infatti, scoperto che le cellule sono in grado di impacchettare in maniera selettiva i piccoli RNA negli esosomi, i quali vengono poi secreti così da rifornire in maniera costante le cellule presso cui tali RNA devono agire per bloccare l’espressione di una data proteina. Ancora più interessante il fatto che è possibile indirizzare gli esosomi, facendo esprimere recettori specifici sulla loro superficie, su siti d’azione mirati per un più efficiente controllo dell’espressone genica.
Si tratta di uno studio definito “proof-of-concept”, ovvero una prova di concetto, valido a dimostrare la fattibilità del metodo. Questo porta con sé dei chiari vantaggi, non solo in termini di efficacia e sicurezza ma anche di costo. I ricercatori cinesi prevedono un notevole risparmio di costo (quasi venti volte minore) rispetto alle strategie di somministrazione dei siRNA convenzionalmente adottate sino ad ora essi, conservando una maggior semplicità in fase di produzione.
