Al Congresso dell’European Hematology Association (EHA) sono stati presentati gli ultimi dati degli studi clinici per alcune forme di tumore del sangue, l’anemia falciforme e la beta-talassemia
Il Congresso dell’European Hematology Association è un evento sempre molto atteso poiché raduna ricercatori, clinici e aziende da tutto il mondo per fare il punto sugli ultimi progressi della ricerca in campo ematologico, sui nuovi approcci all'avanguardia e sui traguardi raggiunti sul fronte della diagnosi e delle terapie. Quest’anno il Congresso (EHA2022), che si è svolto a Vienna tra il 9 e il 17 giugno, ha portato sotto i riflettori gli importanti risultati ottenuti sul fronte dello sviluppo clinico di nuovi trattamenti basati sulle tecniche di editing del genoma. Di particolare interesse gli ultimi dati presentati dalla Biotech Caribou Biosciences, per quel che riguarda una CAR-T allogenica contro il linfoma non Hodgkin, e quelli di CRISPR Therapeutics e Vertex per altre forme di tumori del sangue ma anche malattie ematologiche come l’anemia falciforme e la beta-talassemia.
CARIBOU BIOSCIENCES: CB-010
Uno dei prodotti di punta di Caribou Biosciences - biotech statunitense che vede tra i suoi fondatori il premio Nobel Jennifer Doudna e che è focalizzata allo sviluppo di terapie cellulari allogeniche basate sull’editing genomico per combattere i tumori - è CB-010. Si tratta di una CAR-T allogenica che sfrutta il sistema Crispr-Cas9 per far in modo di esprimere sulla superficie dei linfociti T un antigene CAR specifico per l’antigene CD-19 presente sul linfoma non Hodgkin a cellule B. In particolare, le istruzioni per la produzione dell’antigene CAR vengono inserite a livello del locus della regione costante della catena α del TCR (TRAC) e nel processo viene eliminato il gene PD-1, conosciuto per la sua funzione di “interruttore” di sicurezza dei linfociti T. Infatti, su questo gene agiscono le cellule tumorali che, in tal modo, puntano a spegnere la risposta del sistema immunitario contro di esse (i farmaci inibitori del checkpoint immunitario servono proprio a ripristinare la funzione di geni essenziali quali PD-1).
CB-010 è quindi una terapia avanzata che mira allo spegnimento di PD-1. Per quanti abbiano imparato a familiarizzare con i concetti di editing genomico e CAR-T quella lanciata da Caribou Biosciences è una sfida di alto profilo dal momento che si tratta della prima terapia ottenuta da cellule T di donatori sani grazie a una tecnologia CRISPR di ultima generazione.
CB-010 è attualmente in valutazione nello studio clinico di Fase I ANTLER. Il trial ha l’obiettivo di determinare la sicurezza, l’efficacia, la farmacocinetica e l’immunogenicità della terapia sperimentale. In un comunicato stampa dello scorso maggio, Caribou Biosciences aveva presentato i dati postivi ottenuti sui primi pazienti arruolati, affetti da linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante e/o refrattario (r/r B-NHL) a precedenti terapie. Da quanto evidenziato, il tasso di risposta globale (ORR, Overall Response Rate) si è attestato al 100% (5 pazienti su 5 trattati) e quello di risposta completa (CR, Complete Response) ha raggiunto l’80% (4 pazienti su 5) dopo una singola dose di trattamento. Durante il Congresso EHA 2022, l’azienda ha integrato questi risultati preliminari (secondo le indicazioni il trial ANTLER dovrà raggiungere una soglia di almeno 50 partecipanti) con ulteriori dati relativi alla durata del trattamento: il primo paziente ad aver ricevuto una dose di CB-010 (40x106 cellule CAR-T) ha mantenuto una CR per un periodo di valutazione di 12 mesi. Si tratta di un buon risultato che si spera potrà essere confermato anche sui successi partecipanti al trial. Un ultimo punto significativo è che non sono stati osservati casi di malattia da trapianto contro l’ospite (GvHD), un rischio notoriamente associato ai trapianti da donatore.
Attualmente è in corso l’arruolamento dei pazienti nella seconda coorte di studio, quella che prevede un dosaggio di 80x106 cellule CAR-T, e ulteriori dati sono attesi per la fine dell’anno (il termine ufficiale del trial ANTLER è previsto per il 2025).
CRISPR THERAPEUTCS: CTX130
Un’altra biotech presente a Vienna è stata CRISPR Therapeutics, azienda che vede tra i suoi fondatori il premio Nobel Emmanuelle Charpentier e che ha l’obiettivo di sviluppare trattamenti a base di CRISPR per emoglobinopatie, tumori, diabete e altre malattie. CRISPR Therapeutics ha presentato i dati dello studio clinico di Fase I COBALT™-LYM, progettato per valutare la sicurezza e l’efficacia di CTX130 per il trattamento di tumori a cellule T o B (tra questi anche alcune forme di linfoma, nonché il carcinoma a cellule renali, RCC) recidivanti o refrattari ai trattamenti standard.
Similmente a CB-010, anche CTX130 è una terapia basata sull’utilizzo di cellule T prelevate da donatori sani e modificate ex vivo con la tecnologia Crispr-Cas9 in maniera tale da esporre un antigene di sintesi CAR grazie a cui individuare e uccidere le cellule tumorali esprimenti sulla loro superficie l’antigene CD70. Anche in questo caso la modifica si realizza nel locus TRAC con il risultato di ridurre il rischio di sviluppo della GvHD e aumentare la persistenza della terapia nel tempo. Gli obiettivi del trial COBALT™-LYM consistono nella valutazione del tasso di risposta oggettiva dei pazienti arruolati e degli eventi avversi correlati alla terapia. È previsto l’arruolamento di 45 persone con diagnosi confermata di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) o neoplasia delle cellule T, i risultati presentati a Vienna si riferiscono ai primi 19 pazienti inseriti nel trial, 18 dei quali avevano ricevuto CTX130 con un follow-up di almeno 28 giorni. Tutti erano già stati trattati e non avevano risposto all’ultima linea di terapia.
Alla dose di livello 3 (DL3) e superiore, il tasso di risposta globale ha raggiunto il 70% (con un tasso di CR del 30%) nei pazienti con linfoma periferico a cellule T (PTCL) e linfoma cutaneo a cellule T (CTCL). Inoltre, questo risultato si è tradotto in un beneficio clinico per il 90% dei pazienti trattati con CTX130 (le ORR per PTCL e CTCL si sono rispettivamente assestate sull’80% e 60%). Infine, sotto il profilo della sicurezza CTX130 è stato ben tollerato e non sono stati registrati casi di GvHD. Una conferma del valore di questa terapia avanzata che ha già ricevuto la designazione di farmaco orfano dalla FDA per il trattamento del linfoma a cellule T.
VERTEX E CRISPR THERAPEUTICS: EXA-CEL
Infine, novità sostanziali sono giunte dalla collaborazione tra Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics che un anno fa, proprio al Congresso EHA, avevano presentato i dati ottenuto con exa-cel (precedentemente nota come CTX001) – ne avevamo scritto qui - una terapia sperimentale basata su Crispr-Cas9 e testata su 22 pazienti affetti da anemia falciforme grave (SCD) e beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT).
I nuovi dati diffusi quest’anno all’EHA sono tratti dagli studi clinici di FaseII/III CLIMB-111, di Fase II/III CLIMB-121 e dallo studio di follw-up CLIMB-131 per valutare l’efficacia e la sicurezza di exa-cel a lungo termine nei pazienti con SCD grave e TDT.
I dati presentati al Congresso riguardano 75 pazienti (44 con TDT e 31 con SCD) con un follow-up compreso tra 1,2 e 37,2 mesi dopo la somministrazione di exa-cel. Dati che confermano il profilo di sicurezza della terapia e il suo potenziale anche sul lungo periodo: 42 pazienti su 44 con TDT sono rimasti liberi da trasfusione per tutto il follow-up (i restanti due hanno avuto una sensibile riduzione nel volume trasfusionale). Inoltre, dopo l’infusione della terapia nessuno dei 31 pazienti con SCD grave è incorso nelle cosiddette crisi vaso-occlusive ricorrenti che spesso si verificano a causa dell’ostruzione dei vasi sanguigni da parte dei globuli rossi a forma di falce tipici dell’anemia falciforme.
In entrambe le categorie di malati è stato riscontrato un aumento dei livello di emoglobina fetale (HbF) tradottosi in un rialzo del valore di emoglobina totale media (Hb). Questo perché exa-cel è una terapia sviluppata a partire alle cellule staminali ematopoietiche del paziente che, grazie all’uso di Crispr-Cas9, vengono modificate intervenendo sul gene BCL11A, incaricato di regolare l’espressione di HbF. Spegnendo questo gene i livelli di HbF rimangono elevati e compensano la carenza di emoglobina tipica delle due patologie.
Gli studi clinici descritti sono multicentrici e condotti negli Stati Uniti, in Canada, in Europa e nel Regno Unito. In Italia il trial è in corso presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma e coordinato dal Prof. Franco Locatelli. “I risultati degli studi clinici dimostrano l'impatto positivo che questa terapia ha avuto sui pazienti e non posso nascondere la soddisfazione", ha dichiarato Locatelli, Professore di Pediatria presso l'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica dell'IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. "Data la mancanza di terapie definitivamente curative per la maggior parte dei pazienti affetti da emoglobinopatie, non posso che dirmi entusiasta di far parte del team che ha sviluppato l’approccio del genome editing con le potenzialità di fornire ai pazienti una soluzione a questo bisogno terapeutico insoddisfatto".
