Avviato lo studio clinico che ha l’obiettivo di valutare un approccio di editing genomico per ridurre in modo permanente il colesterolo. Già trattato un paziente con ipercolesterolemia familiare
Ogni anno, il 21 settembre, si celebra anche in Italia la “Giornata Mondiale di Sensibilizzazione per l’Ipercolesterolemia Familiare", organizzata dall'Associazione Nazionale Ipercolesterolemia Familiare (A.N.I.F.): l'occasione ideale per parlare di questa patologia e delle nuove opportunità offerte dalle terapie avanzate. A luglio, infatti, un volontario neozelandese è diventato la prima persona al mondo a sottoporsi a un trattamento sperimentale di “base editing” con il sistema CRISPR con l’obiettivo di modificare un singolo nucleotide nel gene PCSK9 nelle sue cellule epatiche: la modifica dovrebbe essere sufficiente per abbassare in modo permanente i livelli di colesterolo “cattivo”. Lo studio clinico, condotto dalla biotech Verve Therapeutics, punta a contrastare la molecola che causa l’ostruzione e l’indurimento delle arterie, fornendo così una tecnologia in grado di prevenire gli attacchi di cuore. Se la sperimentazione dovesse portare a buoni risultati, l’uso dell’editing genomico in clinica diventerebbe molto più ampio e dedicato anche alla prevenzione di patologie comuni.
IL COLESTEROLO E LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Il colesterolo è una molecola che appartiene alla famiglia dei lipidi ed è importante per la produzione delle cellule, essendo uno dei componenti delle membrane cellulari. Inoltre, è presente nel sangue e nei tessuti. Se in quantità fisiologiche è indispensabile per l’organismo, quando i livelli di colesterolo circolante sono troppo alti diventa un problema per la salute. Questo perché può depositarsi nei vasi sanguigni, formando le cosiddette placche aterosclerotiche, e provocare infarti e ictus a causa della riduzione – o del blocco – del flusso sanguigno.
Le malattie cardiovascolari - inclusi infarti e ictus - sono la principale causa di morte a livello globale: si stima che nel 2019 siano morte 17,9 milioni di persone, il 32% dei decessi totali. Di questi quasi 18 milioni di morti, l’85% è dovuto a infarto a ictus e oltre il 75% avvengono nei Paesi a basso e medio reddito (Dati: Organizzazione Mondiale della Sanità). La maggior parte delle malattie cardiovascolari può essere prevenuta affrontando i fattori di rischio comportamentali, come l'uso di tabacco, una dieta non sana, l'obesità, l'inattività fisica e l'abuso di alcol. Ci sono poi i farmaci usati per gestire la patologia, come i beta-bloccanti, l’aspirina, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e le statine, a cui si aggiungono gli interventi chirurgici nei casi più gravi, come i bypass, i pacemaker e le angioplastiche.
CRISPR PER LE PATOLOGIE COMUNI: L’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
Sono passati 10 anni da quando CRISPR è stata sviluppata, ma finora il metodo è stato sperimentato solo su persone affette da malattie rare, come le malattie ematologiche, o nell'ambito di studi esplorativi e senza arrivare alla pratica clinica. Questo studio segna il primo utilizzo sull’essere umano del base editing, una versione di CRISPR sviluppata nel 2017 che non taglia la doppia elica, ma si limita a sostituire una lettera del gene obiettivo della modificazione.
Inoltre, la terapia sperimentale VERVE 101 - che si somministra con un’unica infusione endovenosa - non si basa sull’approccio classico utilizzato per le terapie geniche: non prevede, infatti, l’uso di vettori virali, ma è stato sviluppato con la tecnologia delle nanoparticelle, come i vaccini a base di mRNA per COVID-19. Mentre il vaccino istruisce le cellule a produrre un componente del virus SARS-CoV-2, in questo caso le particelle trasportano l'mRNA che indica a una cellula di assemblare una proteina modificatrice di basi, che poi agisce sul gene PCSK9 di quella cellula, introducendo il piccolo errore (trasformando una adenina in una guanina) che lo disattiva.
Come descritto nel 2020, i dati preclinici del base editing come approccio per abbassare il livelli di colesterolo si erano dimostrati molto promettenti. Ora si è passati alla fase successiva, con l’avvio del trial clinico di Fase Ib VT-1001, che si svolge in Nuova Zelanda. La terapia sperimentale VERVE-101 sarà somministrata a 44 persone adulte affette da ipercolesterolemia familiare (FH) eterozigote. Si tratta di una patologia ereditaria che porta ad avere livelli estremamente elevati di colesterolo - in particolare quello “cattivo”, cioè il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o LDL - nel sangue. È considerata uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare. Il gene protagonista del trial clinico è PCSK9, che ha un ruolo fondamentale nel mantenimento dei livelli di colesterolo LDL e che, grazie all’editing del genoma, verrebbe spento in modo permanente nelle cellule del fegato.
"VERVE-101, un farmaco basato sul base editing, è stato progettato per apportare una singola modifica al DNA delle cellule del fegato e disattivare in modo permanente un gene che causa la malattia. La somministrazione di questo farmaco sperimentale al primo essere umano rappresenta un risultato significativo per il nostro team e per il campo dell'editing genomico", ha dichiarato Sekar Kathiresan, cofondatore e amministratore delegato di Verve. "I dati preclinici suggeriscono che VERVE-101 ha il potenziale di offrire alle persone affette da ipercolesterolemia familiare un'opzione terapeutica rivoluzionaria, trasformando il tradizionale modello di cura cronica in una soluzione terapeutica one-shot e per tutta la vita".
Sebbene sia solo all’inizio, le prospettive sono molto allettanti: se tutto andrà come sperato, il trattamento basato su CRISPR potrebbe avere un grande impatto sulle malattie cardiovascolari e, in generale, sulla salute dell’umanità. Dal punto di vista della sostenibilità, a differenza delle terapie geniche in commercio oggi, VERVE-101 potrebbe essere molto più economica e gestibile visto l’ipotetico utilizzo su larga scala e l’utilizzo delle nanoparticelle, il cui processo di produzione è più scalabile rispetto ai vettori virali.
