Fondata nel 2018, Alia Therapeutics è la prima start up italiana attiva nello sviluppo di tecnologie di editing genomico che mirano a trattare gravi malattie genetiche ad oggi incurabili
In latino ‘alia’ è un avverbio di luogo, indeclinabile, che significa ‘in un altro luogo’, ‘attraverso un’altra via’. Come suggerisce l’etimologia del nome, Alia Therapeutics - start up italiana incubata all’interno del CIBIO, Dipartimento di biotecnologie dell’Università di Trento – nei suoi primi anni di vita ha già dimostrato la natura rivoluzionaria del suo approccio terapeutico basato sul sistema di editing genomico CRISPR e di essere un’eccellenza a livello internazionale. Anna Cereseto e Antonio Casini, entrambi fondatori di Alia Therapeutics, hanno raccontato a Osservatorio Terapie Avanzate la mission della start-up italiana, le piattaforme tecnologiche ideate e brevettate, e gli ambiziosi obiettivi per il futuro: arrivare quanto prima al paziente.
Alia Therapeutics è stata fondata nell’ottobre 2018 da un gruppo di ricercatori del CIBIO, in particolare dalla prof.ssa Anna Cereseto - Ordinario di Biologia Molecolare e capogruppo del laboratorio di virologia molecolare presso il CIBIO dell'Università di Trento e componente del Comitato Scientifico di OTA - dal dottor Antonio Casini – Chief Technology Officer e membro del consiglio d’amministrazione della nuova realtà aziendale - e dal dottor Gianluca Petris. “Abbiamo iniziato a lavorare sul sistema di editing genomico Crispr-Cas a ridosso della sua scoperta”, racconta Antonio Casini. “Le tecnologie che abbiamo messo a punto mirano a risolvere due dei principali problemi legati all'applicazione di CRISPR in clinica: il profilo di sicurezza e il trasporto dei componenti molecolari per l’editing genomico".
LA SICUREZZA AL PRIMO POSTO
Sebbene l’enzima Cas9 possa essere programmato per agire su una specifica regione di DNA, può capitare che tagli erroneamente anche altre sequenze simili. “Questa attività off-target dev’essere assolutamente evitata nel caso si voglia applicare la tecnologia CRISPR per il trattamento dei pazienti, perché potrebbero insorgere effetti indesiderati imprevisti”, spiega Anna Cereseto. “Per questo, abbiamo iniziato quasi subito a lavorare sul profilo di specificità di CRISPR”.
“L’obiettivo era ottimizzare la tecnologia, renderla più sicura e applicabile in clinica”, ricorda il dottor Casini. Per farlo abbiamo messo a punto una collezione di mutanti della proteina Cas9 che dimostra una specificità senza precedenti. Tra questi mutanti ad alta fedeltà è incluso anche evoCas9: probabilmente la variante più specifica disponibile al giorno d’oggi” conclude, orgoglioso.
I SISTEMI DI DELIVERY
Sicurezza sì, ma al posto giusto. La messa a punto di nuovi ed efficaci sistemi di ‘delivery’, ovvero di trasporto all’interno delle cellule bersaglio, è una delle sfide più sentite della biotecnologia moderna. La ricerca, in questo settore, si spinge verso nuove frontiere: nanoparticelle polimeriche, liposomi, nanotubi in carbonio e non solo. “Abbiamo cominciato a lavorare fin da subito sui sistemi di delivery per nucleasi”, racconta il dottor Casini. Uno degli ostacoli principali nel campo della terapia genica, infatti, è riuscire a veicolare gli strumenti molecolari per modificare il genoma all’interno della cellula bersaglio in modo efficiente e sicuro. Alia Therapeutics ha sviluppato due soluzioni veramente innovative per ovviare al problema: lentiSLICES e VEsiCas.
Il primo è un vettore lentivirale che dispone di un circuito autolimitante. “Una specie di ‘interruttore di autospegnimento’ permette l’espressione della nucleasi solo per un periodo di tempo molto breve. Questo minimizza i rischi di attività off-target e aumenta il profilo di sicurezza e specificità dell’editing”, spiega Antonio Casini. Infatti, combinando l’efficacia del vettore lentivirale alla natura transiente dell’espressione della nucleasi nelle cellule bersaglio, i ricercatori di Alia Th. sono riusciti scongiurare in modo quasi totale gli effetti avversi.
“Il secondo sistema di delivery messo a punto dal nostro team, è basato su vescicole prodotte da una specifica linea cellulare”, prosegue il fondatore di Alia Therapeutics. Opportunamente caricate in fase di produzione, queste vescicole sono in grado di consegnare - efficacemente e senza ‘lasciare traccia’ - il loro carico proteico (ovvero Cas9: la nucleasi del sistema CRISPR) nelle cellule bersaglio. “Sono una sorta di via di mezzo tra un esosoma e una particella virale, perché presentano caratteristiche di entrambi i sistemi coniugandone le funzionalità”, spiega il dottor Casini.
Entrambi i sistemi di delivery messi a punto dagli scienziati di Alia Therapeutics, in collaborazione con il laboratorio della dottoressa Cereseto, hanno dimostrato la loro validità e migliorano notevolmente le prestazioni dell’editing già con la versione classica di Cas9. “Per questo motivo non è stato necessario combinare questi sistemi con le varianti ad alta fedeltà”, specifica il dottor Casini.
L'IMPEGNO DI ALIA THERAPEUTICS
Ad oggi, Alia Th. dispone di queste tre piattaforme tecnologiche (evoCas9, lentiSLICES e VEsiCas), brevettate in maniera lungimirante nell’ottica di un utilizzo in ambito industriale. Si tratta di un sistema coerente di tecnologie - unico in Italia e raro anche nel panorama internazionale – che coniuga lo sviluppo di nuovi strumenti per fare editing (nucleasi ad alta fedeltà) con la messa a punto di sistemi di delivery sempre più precisi e sicuri. “Il nostro lavoro sta attirando molto interesse da parte delle aziende biotech ed è stata proprio l’idea di poter utilizzare con successo le nostre tecnologie in ambito clinico a spingerci a formare questo spin-off dell’Università”, afferma Antonio Casini.
Alia Therapeutics, infatti, nasce per questo: per sviluppare trattamenti innovativi rivolti a malattie genetiche fino ad oggi incurabili. “Ci è voluto un po’ di tempo per trovare i primi finanziamenti, che sono arrivati solo nel 2019, da parte di BiovelocITA e Trentino Invest. Ora, però, grazie alle sovvenzioni ricevute a luglio del 2021 dal Sofinnova Telethon Fund (STF) e da un gruppo di investitori italiani, Alia Therapeutics può veramente prendere il volo”, dichiara il dottor Casini. STF, infatti, è uno dei più grandi fondi italiani dedicati ad investimenti ‘early-stage’ in biotech e il suo nome è garanzia di serietà e impegno nell'ambito delle malattie genetiche rare in Italia.
“Abbiamo un’offerta di tecnologie assolutamente unica” afferma, orgoglioso, il dottor Casini. “Il nostro difetto? Siamo ancora ‘piccoli’, non abbiamo ancora fatto il salto di qualità in termini di dimensioni e di finanziamento, ma è quello a cui miriamo, nel breve e medio periodo. Ci servono finanziamenti cospicui, per poter strutturare bene l’azienda, ma anche per portare avanti i nostri programmi di ricerca e di sviluppo clinico. Oltre alla ricerca di base volta a consolidare e affinare la piattaforma, infatti, stiamo lavorando per ‘verticalizzare’ la nostra attività, andando ad applicare le nuove tecnologie in ambito terapeutico”.
“Nell’ultimo periodo, ad esempio, in collaborazione con il laboratorio di Anna Cereseto ed il Tigem (Telethon Institute of Genetics and Medicine), abbiamo sperimentato in ambito oftalmologico alcuni nuovi strumenti per l’editing genetico che potenzialmente potranno essere impiegati per trattare alcune forme di degenerazione retinica”, svela il dottor Casini. “Per ora non possiamo rivelare i particolari degli studi, ma a breve presenteremo i risultati” afferma la dottoressa Anna Cereseto. “L’obiettivo di Alia Therapeutics è uno solo, difficile e ambizioso: arrivare quanto prima al paziente”.
