Uno studio clinico internazionale sull’amiloidosi da transtiretina ha dimostrato che si può correggere il difetto genetico introducendo il sistema di editing direttamente nel flusso sanguigno
Curare le malattie genetiche rare modificando il DNA direttamente nel corpo umano: questo è stato uno degli obiettivi che fin dall’inizio si sono posti gli scienziati che studiano la tecnica di editing genomico da Nobel. E nel 2021, per la prima volta, una terapia basata su CRISPR è stata introdotta per via endovenosa nel corpo di sei persone affette da amiloidosi da accumulo di transtiretina con polineuropatia. Il trattamento riduce significativamente i livelli della proteina TTR anomala, che si accumula progressivamente nei tessuti danneggiandoli. I primi risultati dello studio sono stati pubblicati a fine giugno sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine.
BLOCCARE L’ ACCUMULO DI TRANSTIRETINA
Nell’amiloidosi da accumulo di transtiretina (amiloidosi ATTR), malattia multisistemica rara che colpisce circa 50mila persone nel mondo, la proteina prodotta - transtiretina (TTR), secreta dal fegato e responsabile del trasposto degli ormoni tiroidei nei vari organi del corpo - è difettosa a causa di mutazioni nel gene TTR. Un difetto che porta ad un accumulo della proteina, la quale forma ammassi che interferiscono con il corretto funzionamento degli organi, principalmente il cuore e i nervi. I farmaci ad oggi disponibili o in fase di studio non sono risolutivi: riducono la produzione della proteina TTR (prendendo di mira l'RNA messaggero che la codifica), ma devono essere presi per tutta la vita e non sempre arrestano la progressione della malattia. Patisiran è stato il primo trattamento di RNA interference (RNAi) disponibile per l'amiloidosi hATTR con polineuropatia allo stadio I e II, ottenendo l’approvazione all’immissione in commercio negli Stati Uniti e in Europa nel 2018. È però ancora da approfondire il tema dell’efficacia per la cardiomiopatia associata alla malattia. Un farmaco analogo, ancora in sperimentazione clinica, è vutrisiran, anche questo basata sulla tecnica di RNAi e in grado di silenziare l’RNA messaggero bloccando la proteina TTR prima che venga prodotta.
PUNTARE ALL’EDITING GENOMICO
Interrompere la produzione di TTR agendo direttamente sul DNA potrebbe essere una strategia vincente che porterebbe ad un arresto nella progressione clinica della malattia e, forse, addirittura ad una inversione di marcia, superando anche i limiti delle terapie RNAi. È proprio questa l’idea alla base del lavoro pubblicato su New England Journal of Medicine. Si tratta del primo studio in assoluto a dimostrare - seppur con dati preliminari - che CRISPR è sicura ed efficace anche quando i suoi componenti vengono fatti arrivare alle cellule target tramite infusione nel flusso sanguigno. Come già accennato, la proteina TTR è prodotta nel fegato, un organo che assorbe facilmente i farmaci veicolati dal sangue. Il sistema Crispr-Cas9 è composto da un enzima per tagliare il DNA (Cas9) e un segmento di RNA (RNA guida) che ha la funzione di dirigere Cas9 al sito bersaglio nel genoma. Questi componenti della macchina molecolare di editing genomico devono essere confezionati in modo da non essere degradati nell’organismo e essere consegnati dove necessario. Per veicolarli è stata usata una tecnica di cui si è molto parlato negli ultimi mesi in riferimenti ad alcuni vaccini sviluppati per la COVID-19: piccole sfere di lipidi, all’interno delle quali è stato inserito l’RNA (quello per produrre Cas9 e l’RNA guida stesso).
LO STUDIO CLINICO
Sulla base di queste considerazioni, e dopo alcuni studi preclinici, sei persone colpite da questa malattia genetica rara e fatale sono state trattate con NTLA-2001, prima terapia sperimentale in vivo basata su CRISPR - sviluppata da Intellia Therapeutics (biotech cofondata da Jennifer Doudna, pioniera di CRISPR insieme ad Emmanuelle Charpentier con la quale ha condiviso il Nobel) in collaborazione con Regeneron – e ideata per trattare l’amiloidosi ATTR. Il trattamento è avvenuto nell’ambito di uno studio clinico di Fase I, in corso in Gran Bretagna e Nuova Zelanda, che ha l’obiettivo di definire il dosaggio, valutare la sicurezza e l’efficacia preliminare di NTLA-2001. I dati pubblicati mostrano che il trattamento ha portato ad un notevole miglioramento clinico dei pazienti grazie alla riduzione del danno da accumulo di proteina TTR. Dei sei pazienti trattati, tre hanno ricevuto una dose più bassa della terapia somministrata per via sistemica e gli altri tre una dose più alta. In tutti è stato osservato un evidente calo del livello di TTR entro il primo mese, coloro che hanno ricevuto la più alta delle due dosi hanno avuto una riduzione media dei livelli patologici di proteina TTR dell'87%, con picchi del 96%. Un risultato che supera notevolmente i dati di qualsiasi altra terapia finora disponibile per l’amiloidosi ATTR
EDITING IN VIVO VS EX VIVO
Ma come funziona questa terapia e in cosa è diversa dalle tecniche messe a punto in precedenza?
Fino ad oggi, l’applicazione clinica di editing genomico in vivo era stata sperimentata solo con sistemi basati sulle “nucleasi a dita di zinco” (zinc finger nucleases, ZFN) sviluppati da Sangamo Therapeutics, azienda leader mondiale in questo settore, per il trattamento di alcune patologie rare come la sindrome di Hunter (MPS II) e l’emofilia B.
Il sistema di editing genomico Crispr-Cas9 ha rivoluzionato in pochi anni la ricerca biomedica, ma l’applicazione in clinica resta una questione complicata. Mentre le tecniche ex vivo hanno già portato alcuni importanti risultati – come ad esempio nel campo dell’anemia falciforme e beta-talassemia con le terapie sviluppate da Vertex e CRISPR Therapeutics (biotech cofondata da Emmanuelle Charpentier) – quelle in vivo non avevano ancora fatto capolino sulla scena. La differenza tra le due modalità è che la terapia ex vivo presuppone il prelievo delle cellule staminali dal paziente, la loro manipolazione genetica in laboratorio e poi la reinfusione nel paziente stesso; mentre quella in vivo prevede la somministrazione di CRISPR - o di un’altra terapia genica - direttamente nell’organismo del paziente mediante iniezione locale o sistemica. La prima è una procedura attualmente più sicura e controllabile, ma che ha molti limiti di applicazione perché sono molte le malattie genetiche che non possono venire approcciate con questa tecnica.
Il risultato ottenuto per l’amiloidosi ATTR - grazie all’unione di due tecnologie sulla cresta dell’onda: le nanoparticelle lipidiche e l’ormai immancabile CRISPR - è veramente molto incoraggiante. La speranza per il futuro, oltre al proseguimento dello studio clinico e al raggiungimento delle conferme a lungo termine, è quella di poter adottare la stessa tecnica di editing in vivo per altre malattie genetiche, rivoluzionando sempre di più la storia della medicina.
