Grazie a queste strutture, derivate da cellule staminali o da tessuti adulti, sta cambiando il modo in cui comprendiamo le malattie e sviluppiamo nuove terapie
I confini della ricerca biomedica sono in fase di ridefinizione grazie a un innovativo modello di ricerca, che da qualche anno fa parlare di sé: gli organoidi. Queste strutture tridimensionali, create in laboratorio a partire da cellule staminali, rappresentano la complessità e le funzioni dei tessuti e degli organi umani, superando alcuni limiti delle più classiche colture in due dimensioni e dei modelli animali. Una review, pubblicata su Nature Medicine lo scorso febbraio, illustra i progressi tecnologici che stanno spingendo la ricerca sugli organoidi e mette in evidenza le promettenti applicazioni cliniche e traslazionali, specialmente quelli derivati da cellule staminali adulte, in quanto sono stati studiati più ampiamente e sono quindi più vicini alla clinica rispetto a quelli derivati da altri tipi di tessuto.
Ammassi tridimensionali capaci di crescere, differenziarsi e rispondere a stimoli esterni, emulando – nei limiti del possibile - le strutture di riferimento: gli organoidi stanno acquisendo un’importanza cruciale nella ricerca biomedica. Infatti, è possibile esplorare a fondo i meccanismi alla base di malattie complesse, testare nuovi farmaci con una precisione mai raggiunta prima e aprire la strada a terapie personalizzate. Immaginare un futuro in cui la terapia per il cancro, le malattie neurodegenerative o i disturbi genetici possa essere progettata su misura per ciascun paziente, con test eseguiti direttamente su tessuti specifici derivati dalla persona stessa, era utopico fino a pochi anni fa. Oggi sta diventando realtà.
COME NASCONO GLI ORGANOIDI?
Gli organoidi sono il frutto della capacità delle cellule staminali di auto-organizzarsi in strutture tridimensionali. Il primo studio che riporta il concetto di crescita di queste strutture a partire da staminali umane risale al 2008, quando si ottenne un tessuto neuroepiteliale corticale da cellule embrionali. Da allora, la tecnologia si è evoluta, portando alla creazione di organoidi di fegato, polmone, intestino, cervello e molti altri. Oggi, si possono ottenere organoidi sia da cellule staminali embrionali sia da cellule adulte riprogrammate (cellule staminali pluripotenti indotte, iPSC), offrendo modelli sempre più complessi e realistici.
Sebbene gli organoidi derivati da iPSC condividano le stesse potenzialità di quelli derivati da cellule staminali adulte, questi ultimi rappresentano il tipo di organoide più ampiamente studiato, con oltre diecimila pubblicazioni che descrivono la generazione e/o l'uso di organoidi epiteliali, a dimostrazione dell'enorme effetto a catena di questa tecnologia.
LA TECNOLOGIA AVANZA
Come spiegato nell’articolo, i progressi tecnici innovativi includono gli organoidi con più tipi di cellule e lo sviluppo di una matrice extracellulare specifica per l'organo per aumentare la complessità e imitare meglio i vari tessuti, siano essi sani o malati. Parallelamente, le tecnologie organ-on-chip e il bioprinting 3D hanno accelerato l'uso degli organoidi per testare l’efficacia di farmaci, per la medicina rigenerativa e le applicazioni cliniche e precliniche, mentre l'ingegneria genetica che utilizza i sistemi CRISPR rende gli organoidi strumenti preziosi per lo studio delle malattie genetiche e la sperimentazione di terapie mirate. In prospettiva, l'integrazione della tecnologia degli organoidi con altre tecniche all'avanguardia come la microfluidica è molto promettente. Questi approcci interdisciplinari potrebbero migliorare ulteriormente la rilevanza fisiologica degli organoidi, anche se il loro pieno potenziale clinico deve ancora essere realizzato.
Una sfida importante affrontata con i recenti sviluppi tecnologici è la necessità di modificare specifiche dimensioni nel tempo, man mano che l'organoide si sviluppa e cresce, comprese le proprietà del biomateriale o la concentrazione di specifici elementi fisici o biologici. Il bioprinting 4D è un'estensione del bioprinting 3D in cui la forma e/o le proprietà del costrutto “stampato” cambiano nel tempo, in seguito all'applicazione di uno stimolo specifico. Il bioprinting 4D può inalzare il livello di sofisticazione degli approcci tecnologici che coinvolgono gli organoidi e, ad esempio, è già stato utilizzato per lo screening dei farmaci utilizzando modelli organoidi di glioblastoma.
Gli organoidi potrebbero anche avere un ruolo importante nel consentire l'applicazione dell'intelligenza artificiale (AI) nella ricerca biomedica. Questa opportunità non è ancora stata sfruttata appieno, ma si prevede che si diffonderà sempre di più con l'emergere di nuove applicazioni dell'AI in biomedicina, che porteranno a modelli in vitro più avanzati. Al contrario, i modelli di AI potrebbero accelerare lo sviluppo e l'applicazione di soluzioni sanitarie basate su organoidi.
DAL LABORATORIO AL PAZIENTE
Questi modelli rappresentano un'alternativa efficace ai test sugli animali – pur presentando limiti e sfide diverse - e permettono di studiare patologie complesse in modo personalizzato. La maggior parte delle applicazioni che utilizzano gli organoidi rimangono nella fase di ricerca di base o preclinica, essendo ampiamente utilizzate nella modellazione delle malattie e nello screening dei farmaci. La crescente evidenza preclinica che gli organoidi sono un buon modello per studiare la malattia o le caratteristiche specifiche del paziente ha aperto la strada alla sperimentazione clinica. Gli organoidi derivati dal paziente consentono l'uso di cellule autologhe per applicazioni rigenerative e terapie cellulari di organoidi istocompatibili senza rischio di rigetto.
Nella medicina di precisione, ad esempio, vengono impiegati per testare farmaci chemioterapici e individuare i trattamenti più efficaci per ciascun paziente. Gli organoidi tumorali, derivati direttamente dai tessuti dei pazienti, permettono di prevedere la risposta ai trattamenti e di adattare le terapie in base alle caratteristiche genetiche specifiche del caso. In ambito di terapie rigenerative, si stanno già sperimentando organoidi di ghiandola salivare e di fegato per riparare tessuti danneggiati, come nel caso di danni alle vie biliari, dove organoidi epiteliali sono stati utilizzati durante la perfusione di organi destinati al trapianto. Per quanto riguarda le malattie infettive, gli organoidi sono stati fondamentali per comprendere le infezioni da SARS-CoV-2 e per studiare l'impatto di agenti inquinanti come le microplastiche. Inoltre, questi modelli si sono rivelati strumenti preziosi nella ricerca di patologie genetiche rare, come la fibrosi cistica, e in medicina riproduttiva, con organoidi derivati da liquido amniotico che consentono di monitorare lo sviluppo fetale e individuare malformazioni già durante la gravidanza.
Il settore si trova a un punto cruciale per tradurre o estendere queste scoperte verso l'applicazione clinica. Le agenzie regolatorie stanno iniziando a riconoscere il valore di questi modelli nella valutazione della sicurezza preclinica, il che potrebbe accelerarne l'adozione nei programmi di sviluppo dei farmaci.
SFIDE E OSTACOLI ANCORA DA SUPERARE
Nonostante i progressi compiuti, l'applicazione clinica su larga scala degli organoidi presenta ancora sfide significative. La scalabilità e la riproducibilità delle colture rappresentano una delle difficoltà principali, poiché è necessario aumentare la produzione mantenendo costanti le caratteristiche biologiche. Un'altra sfida riguarda la riproduzione precisa del microambiente tissutale, per replicare le interazioni tra le cellule e la matrice extracellulare.
Non vanno dimenticati gli aspetti etici: lo sviluppo e l'uso di organoidi sollevano questioni che possono variare a seconda del tipo di organoide e dell'applicazione. In particolare, gli organoidi cerebrali e i modelli embrionali comportano sfide etiche maggiori rispetto a quelli derivati da altri tessuti. Un'importante considerazione etica della ricerca sugli organoidi è il suo potenziale contributo alla riduzione e alla sostituzione della sperimentazione animale; pertanto, valutare se e in quali condizioni gli organoidi possono e devono sostituire la ricerca sugli animali deve essere una priorità. A questo si collega l'importante discussione etica sulle modalità di ottenimento del consenso per la ricerca sugli organoidi dato che, essendo di interesse la personalizzazione dello studio, l’anonimizzazione dei campioni potrebbe non essere l’ideale.
Gli organoidi non sono solo una promessa per la medicina del futuro, ma una realtà in rapida espansione. Con il progredire della ricerca, si apriranno nuove prospettive per lo sviluppo di terapie personalizzate e interventi rigenerativi ad hoc: un altro passo verso una medicina sempre più a misura della persona.
