Via libera dalla Food and Drug Administration per la prima terapia in grado di agire direttamente sulla causa genetica della GSDIa, ovvero il deficit di G6Pasi-alfa
Il 19 agosto 2026 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso l'approvazione accelerata a pariglasgene brecaparvovec-opnr (GENGLYCOS™), sviluppata da Ultragenyx Pharmaceutical con la sigla sperimentale DTX401, per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici (dagli 8 anni di età) con una diagnosi di glicogenosi di tipo Ia (GSDIa). Si tratta della prima terapia genica approvata per questa malattia metabolica ultra-rara, agisce fornendo una copia funzionale del gene che codifica per la glucosio-6-fosfatasi-alfa (G6Pasi), nonché la prima terapia genica in assoluto ad arrivare sul mercato per Ultragenyx. Con l'approvazione, l'azienda ha inoltre ricevuto un Priority Review Voucher.
IL BERSAGLIO MOLECOLARE: IL DEFICIT DI G6PASI-ALFA
La GSDIa è causata da varianti patogenetiche del gene G6PC, che codifica per la glucosio-6-fosfatasi-alfa (G6Pasi), l'enzima epatico che catalizza l'ultimo passaggio della glicogenolisi e della gluconeogenesi, liberando glucosio libero in circolo a partire dal glucosio-6-fosfato. In sua assenza, il fegato non riesce a rilasciare glucosio tra un pasto e l'altro né durante il digiuno notturno. Il risultato è un'ipoglicemia grave e ricorrente, insieme all'accumulo patologico di glicogeno e all'insorgenza di complicanze metaboliche secondarie (iperlattacidemia, iperuricemia, iperlipidemia). La gestione standard richiede l'assunzione di amido di mais crudo a orari fissi, giorno e notte, come fonte esogena di glucosio a lento rilascio; un regime che, come sottolineato nel comunicato dell'azienda, offre un controllo glicemico "grezzo", con ampie oscillazioni e periodi di iperglicemia usati come margine di sicurezza contro l'ipoglicemia. La GSDIa colpisce 1.500-2.500 pazienti negli Stati Uniti e 6.000-8.000 in tutto il mondo.
COME FUNZIONA GENGLYCOS
GENGLYCOS si basa su un vettore adeno-associato di sierotipo 8 (AAV8), ricombinante e non replicante, che veicola una copia funzionale del gene G6PC sotto il controllo di un promotore epatico. Il DNA del vettore persiste prevalentemente in forma episomale nel nucleo degli epatociti trasdotti, quindi senza integrarsi stabilmente nel genoma. La cellula acquisisce così la capacità di produrre G6Pasi funzionante e di ripristinare, almeno in parte, la fisiologica produzione di glucosio epatico durante il digiuno o in condizioni di stress metabolico. Il razionale terapeutico - dimostrato inizialmente negli studi preclinici e poi nello studio clinico di Fase I/II che aveva già mostrato, nel 2019, i primi segnali di efficacia sulla riduzione del fabbisogno di amido di mais nella prima coorte di pazienti trattati - è che una singola infusione endovenosa possa fornire un'espressione duratura dell'enzima, riducendo la dipendenza dei pazienti dal supporto nutrizionale continuo.
IL PROGRAMMA CLINICO ALLA BASE DELL'APPROVAZIONE
L'approvazione accelerata si basa sui dati dello studio clinico di Fase III GlucoGene - randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo - condotto su 46 partecipanti di almeno 8 anni trattati con la terapia genica. Entro le 48 settimane i pazienti trattati hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del fabbisogno di amido di mais rispetto a coloro che hanno ricevuto il placebo. Al termine delle 48 settimane, i pazienti del braccio placebo sono passati al trattamento con la terapia sperimentale, con un follow-up proseguito fino alla settimana 96 e alla settimana 144.
Trattandosi di un'approvazione accelerata, basata quindi su un endpoint surrogato (la riduzione dell'assunzione di amido di mais) e non ancora su un beneficio clinico pienamente confermato, l’azienda si è impegnata a fornire due anni di dati di sicurezza ed efficacia raccolti in Real World attraverso un ampliamento del proprio Disease Monitoring Program (DMP) per la GSDIa, su 50 pazienti trattati e 20 nel braccio di controllo. Il DMP seguirà sia i pazienti già arruolati negli studi clinici sia i nuovi pazienti che assumeranno la terapia commercializzata, per un totale di 10 anni.
Il profilo di sicurezza riportato nella Fase III include eventi avversi gravi legati a reazioni di ipersensibilità/infusionali, insufficienza surrenalica e iperlattacidemia. Viene inoltre segnalato, come per le altre terapie geniche basate su AAV, un rischio teorico di tumorigenicità legato ad eventuali eventi di integrazione genomica del DNA vettoriale (ne avevamo già parlato qui), sebbene la rilevanza clinica di questi eventi resti al momento non definita.
“La gestione quotidiana della GSDIa richiede un regime implacabile di amido di mais crudo e una rigorosa gestione dietetica che può essere estremamente impegnativa per i pazienti e le loro famiglie. Anche con una meticolosa aderenza a questo regime, i pazienti devono essere impeccabili. Qualsiasi assunzione di amido di mais saltata espone i pazienti al rischio di grave ipoglicemia, convulsioni e persino morte”, ha affermato David Weinstein, uno dei massimi esperti mondiali di GSDIa. “L'approvazione di GENGLYCOS rappresenta un importante passo avanti per la comunità dei pazienti affetti da GSDIa e riflette quasi 30 anni di lavoro e progressi scientifici volti a migliorare la sicurezza e la qualità della vita delle persone che convivono con questa malattia”.
