I dati dello studio clinico di Fase I confermano una riduzione fino al 93% di transtiretina a 28 giorni dall’infusione della terapia in vivo NTLA-2001. E l’effetto si mantiene stabile per almeno un anno
A circa un anno di distanza dalla prima applicazione in vivo di un trattamento basato su CRISPR - la celebre tecnica di modifica del DNA valsa il Premio Nobel a Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna - i numeri danno ragione agli scienziati di Intellia Therapeutics e Regeneron Pharmaceuticals che hanno fortemente creduto nello sviluppo di questa terapia contro l’amiloidosi da accumulo di transtiretina (amiloidosi ATTR). Infatti, nel giugno 2021 dalle pagine della prestigiosa rivista scientifica The New England Journal of Medicine giunse la notizia che CRISPR era stata infusa per la prima volta in vivo in 6 pazienti e oggi i primi dati raccolti e diffusi mostrano che la terapia sta funzionando molto bene e che l’effetto si mantiene nel tempo.
UNA TERAPIA IN VIVO
In un comunicato stampa diffuso a fine febbraio da Intellia Therapeutics e Regeneron Pharmaceuticals - le due aziende coinvolte nello sviluppo clinico della terapia NTLA-2001 - hanno spiegato come già nell’arco di 28 giorni l’iniezione endovenosa di NTLA-2001 a diverso dosaggio abbia determinato una riduzione di transtiretina (TTR) nei pazienti dei quattro gruppi di studio esaminati. Il motivo di tanto entusiasmo si intuisce fin dall’inizio della presentazione con cui John Leonard, presidente e amministratore delegato di Intellia, ha spiegato la novità della tipologia di studio a base di CRISPR. Infatti, in questo ambito, gli studi clinici si basano generalmente sul trattamento ex vivo : le cellule staminali del paziente vengono prelevate, modificate con CRISPR e, infine, reinfuse. Invece, nel trattamento in vivo utilizzato per l’amiloidosi ATTR, il sistema CRISPR - composto da un RNA guida specifico per il gene che causa la patologia e un mRNA che codifica per l’enzima Cas9 (necessario per il taglio di precisione) - viene inserito in un guscio lipidico e iniettato direttamente nell’organismo del paziente.
Agisce, infatti, in questo modo la terapia sperimentale NTLA-2001 che, fin dai primi dati prodotti nei modelli preclinici, è sembrata in grado di generare una consistente e duratura riduzione dei livelli di TTR che si accumulano nell’organismo - soprattutto a livello del cuore e del sistema nervoso - dei pazienti. Ma un conto sono i modelli preclinici e un altro sono gli studi clinici sull’uomo. E così, sul finire del 2020 è stato avviato uno studio clinico di Fase I volto a indagare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di NTLA-2001 su pazienti affetti da amiloidosi ATTR ereditaria con polineuropatia.
I RISULTATI DELLO STUDIO CLINICO
I dati presentati un paio di settimane fa si riferiscono ai primi 15 pazienti arruolati nei diversi bracci della sperimentazione: alcuni di essi hanno ricevuto NTLA-2001 alla dose di 0,1 mg/kg, altri di 0,3 mg/kg, altri ancora di 0,7 mg/kg e, infine, l’ultimo gruppo ha ricevuto una dose di NTLA-2001 di 1,0 mg/kg. In tutti i casi è stata effettuata una rilevazione dei valori di TTR prima dell’infusione e a 28 giorni dal trattamento: in questo modo è stato possibile osservare una diminuzione media di TTR rispettivamente del 52%, 87%, 86% e del 93% tra i pazienti nei vari gruppi di dosaggio.
“Questi dati suggeriscono come il trattamento con una terapia sperimentale basata su CRISPR somministrata una tantum sia potenzialmente in grado di ridurre in maniera sostanziale i livelli della proteina che causa la malattia”, afferma Leonard. “Al livello di dose più alto studiato, i pazienti con polineuropatia hanno raggiunto una riduzione media di TTR sierico del 93% entro il giorno 28. Siamo convinti che una tale profonda riduzione sia promettente per arrestare e persino invertire la progressione della malattia nelle persone con amiloidosi ATTR”. Un entusiasmo giustificato anche dalla stabilità della riduzione di TTR che si è conservata per tutto il periodo di osservazione dei pazienti, variabile tra 2 e 12 mesi. Un tale dato appare incoraggiante, soprattutto perché i ricercatori temevano che il ciclo di rinnovamento delle cellule epatiche avrebbe dato vita a nuove cellule non modificate dall’editing, riducendo così l’efficacia nel tempo di NTLA-2001. Infine, durante la presentazione dei dati ad interim dello studio clinico, si è potuto osservare come NTLA-2001 sia stato generalmente ben tollerato a tutti e quattro i dosaggi in sperimentazione. Sono stati registrati solo eventi avversi di lieve entità (mal di testa, dolore nel sito di iniezione o alla schiena, eruzioni cutanee e nausea) ma nessun evento avverso clinicamente significativo, soprattutto a livello del fegato dove NTLA-2001 svolge la sua azione.
I PROSSIMI PASSI
Rimane da vedere se, alla prova dei test neurologici, emergeranno miglioramenti significativi nella riduzione dei sintomi o nel rallentamento della malattia. Ma per questo sarà necessario più tempo perché l’apparato nervoso toccato dall’amiloidosi ATTR con polineuropatia necessita di un maggiore lasso di tempo per riprendersi. Intanto, l’arruolamento dei pazienti con amiloidosi ATTR è ancora in corso ed entro i primi mesi del 2022 si entrerà nella seconda parte dello studio da svolgere su una corte di pazienti utilizzando una singola dose del farmaco. I ricercatori si augurano di poter disporre di nuovi dati in merito a questa fase di studio entro la fine dell’anno in corso.
Tutto ciò contribuisce a consolidare la validità della piattaforma tecnologica sviluppata da Intellia che, oltre a NTLA-2001, è servita a metter a punto un’ulteriore terapia in vivo, NTLA-2002, per il trattamento dell’angioedema ereditario.
