Il giovane paziente è stato trattato al Bambino Gesù di Roma con la terapia sperimentale CTX001. Fa parte di uno studio internazionale i cui primi promettenti risultati sono stati presentati al 62° Congresso ASH
Da una collaborazione nata nel 2015 tra le aziende CRISPR Therapeutics e Vertex è nata CTX001: una terapia innovativa basata sul sistema di editing genomico CRISPR che fa parte delle diverse terapie avanzate in via di sviluppo clinico per il trattamento della beta-talassemia e dell’anemia falciforme grave. L’obiettivo di CTX001 è indurre la produzione di livelli elevati di emoglobina fetale (HbF) in modo da compensare, nelle persone malate, la carenza della forma ‘adulta’. Le cellule staminali emopoietiche prelevate dai pazienti stessi vengono modificate con Crispr-Cas9 e, una volta reinfuse nell’organismo, la produzione di emoglobina fetale nei globuli rossi riparte, attenuando i sintomi. Lo scorso 17 novembre 2020, un giovane paziente italiano affetto da beta-talassemia ha ricevuto la terapia sperimentale.
Il caso clinico italiano si inserisce all’interno di una sperimentazione internazionale i cui primi promettenti risultati sono stati presentati al 62° Congresso della Società Americana di Ematologia (ASH), l’importante appuntamento annuale che si è svolto in forma virtuale dal 5 all’8 dicembre. Oltre all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, unico centro italiano, sono coinvolti altri 13 centri clinici statunitensi, canadesi ed europei per la selezione dei pazienti, la raccolta delle cellule da manipolare geneticamente con l’editing e la somministrazione del trattamento. Il comitato scientifico internazionale del Bambino Gesù è coordinato dal prof. Franco Locatelli, direttore del Dipartimento di Oncoematologia e Terapia Cellulare e Genica e membro del Comitato scientifico di Osservatorio Terapie Avanzate.
L’EDITING GENOMICO PER LE EMOGLINOPATIE
“L’editing del genoma – spiega Locatelli - rappresenta potenzialmente una rilevante opzione curativa per i pazienti con emoglobinopatie, ovvero talassemia e anemia falciforme, accompagnata da un basso profilo di rischio; certamente i risultati andranno verificati e confermati nel tempo. Normalmente questi pazienti trovano nel trapianto di midollo la loro principale soluzione terapeutica. Il vantaggio dell’editing del genoma, che si affianca per profilo di sicurezza ed efficacia alla terapia genica, anch’essa assai innovativa e sviluppata con successo nel nostro Ospedale, è quello di poter essere applicato anche a chi non ha un donatore di midollo osseo o non può ricevere un trapianto a causa dell’età. Confidiamo che in futuro l’editing potrà essere utilizzato anche per il trattamento di altre malattie genetiche e per migliorare ulteriormente l’efficacia delle cellule CAR-T”.
Entrambe le malattie genetiche del sangue sono correlate ad un difetto della corretta produzione di emoglobina. Nelle forme più gravi di talassemia il problema è l’assenza o la grave riduzione della produzione di catene beta e l’eccesso di catene alfa, uno squilibrio che rende necessarie regolari e periodiche trasfusioni di sangue in chi ne è affetto. Nell’anemia falciforme, invece, è l’alterazione della struttura delle catene beta che porta alla formazione di globuli rossi anomali, a falce, che ostacolano il flusso sanguigno e l’ossigenazione nei capillari provocando crisi molto dolorose e infarti nei tessuti. Esiste, tuttavia, un tipo diverso di emoglobina formato non da catene alfa-beta, ma da catene alfa-gamma: quella presente nel feto (emoglobina fetale, HbF). L’HbF viene progressivamente sostituita a partire dalla nascita, ma alcune persone continuano a produrla per tutta la vita. Ci sono casi documentati di persone con questa mutazione affette da talassemia o anemia falciforme che hanno manifestato la malattia in modo attenuato. Per questo motivo, CRISPR viene programmato per silenziare il gene BCL11A, che funziona come un interruttore in grado di spegnere la produzione di emoglobina fetale dopo la nascita.
GLI STUDI CLINICI IN CORSO
Nel 2019, Vertex Pharmaceuticals e Crispr Therapeutics hanno avviato due studi clinici internazionali - CLIMB-111 per la beta-talassemia e CLIMB-121 per l’anemia falciforme, di cui abbiamo parlato anche qui - per il trattamento di giovani adulti e adolescenti attraverso la tecnica di editing del genoma premiata di recente col Nobel. In totale, è previsto l’arruolamento di 45 giovani con talassemia e 45 con anemia falciforme.
Nello studio clinico CLIMB-111 sono stati finora arruolati 13 pazienti con beta-talassemia, 7 dei quali sono stati seguiti per un periodo abbastanza lungo per fare una valutazione degli effetti della terapia. Prima di entrare nello studio, i pazienti avevano subito una media di 15 trasfusioni di sangue all'anno, mentre ora sono liberi da trasfusione (follow up da 3 a 18 mesi). Cinque dei sette pazienti sono stati seguiti per sei mesi, durante i quali i loro livelli totali di emoglobina erano nella norma e quasi tutti costituiti dall'emoglobina fetale.
Per il trial CLIMB-121 sono stati invece arruolati sei pazienti con anemia falciforme e i dati su tre pazienti sono stati già presentati al 62° Congresso della ASH. Prima del trattamento con CTX001, i tre pazienti stavano sperimentando una media di sei crisi di dolore vaso-occlusive all'anno. Tutti e tre sono liberi da crisi, con tempi di follow-up che vanno dai 3 ai 15 mesi. Nei due pazienti con anemia falciforme seguiti da almeno sei mesi, la loro emoglobina totale è nella norma, con poco meno della metà composta da emoglobina fetale. Si pensa che un livello di emoglobina fetale dal 25% al 30% possa essere sufficiente per gestire la malattia.
La maggior parte degli effetti collaterali riportati in entrambi gli studi - febbre, infezioni, tossicità epatica, infiammazione del colon e sepsi - erano correlati alla tossicità causata dalla chemioterapia utilizzata per preparare i pazienti all’infusione di cellule modificate con CRISPR. I dati della sperimentazione sono stati presentati pochi giorni fa e quelli relativi ai primi due pazienti inseriti nello studio, uno affetto da talassemia trasfusione-dipendente e l’altro da anemia a cellule falciformi con un follow-up di 18 e 15 mesi, sono stati pubblicati sull’autorevole rivista scientifica New England Journal of Medicine. Ancora non si sa quando gli studi saranno completati, ma si confida che i risultati continuino a essere positivi.
Anche l’azienda bluebird Bio sta sviluppando una promettenti terapie avanzate per le emoglobinopatie. In questo caso viene però si tratta di terapia genica: viene utilizzato un virus ingegnerizzato per fornire una diversa forma funzionale di emoglobina nelle cellule ematopoietiche dei pazienti. Gli ultimi dati provenienti dagli studi clinici in corso sono stati presentati a loro volta al 62° Congresso ASH.
