Secondo indiscrezioni sarebbero in salute. Ma non abbiamo informazioni sufficienti, né tecnologie abbastanza sofisticate, per valutare come l’editing condizionerà le loro vite
Destreggiandosi fra i no-comment e le dichiarazioni rilasciate a patto di mantenere l’anonimato, Nature Biotechnology ha fatto il punto sul caso delle due gemelline nate in Cina nell’autunno del 2018 e sul terzo bebè CRISPR venuto alla luce pochi mesi dopo nell’ambito dello stesso progetto. Il nome di fantasia assegnato a quest’ultimo implica che sia un’altra femmina: Amy. Le prime due possiamo continuare a chiamarle Lulu e Nana, gli pseudonimi scelti tre anni fa dal biofisico dell’università di Shenzhen He Jiankui per annunciarne la nascita su YouTube. La rivelazione arrivò dopo uno scoop giornalistico e venne confermata dallo scienziato stesso al Summit internazionale sull’editing del genoma umano che si teneva a Hong Kong.
La ricostruzione, firmata da Vivien Marx, fa riferimento anche alle informazioni raccolte in Cina da Eben Kirksey, antropologo all’Alfred Deakin University di Melbourne e autore di un libro dedicato al caso, dal titolo “The mutant project”. A quanto pare, Lulu e Nana sono nate pretermine e hanno avuto bisogno delle incubatrici di un ospedale di cui non è stato reso noto il nome. Quando si è svolto il summit, il 28 novembre del 2018, una piccola era già stata dimessa, mentre la sorella era stata trasferita nell’unità di terapia intensiva neonatale di un altro ospedale. L’altra gravidanza, in corso da alcuni mesi, era stata avviata sulla scia dell’apparente “successo” del primo tentativo, nonostante qualche dissenso nella cerchia di He. Il plauso dei media cinesi è durato solo qualche giorno, come raccontato nella puntata dedicata a CRISPR del podcast “Reshape - un viaggio nella medicina del futuro”, il tempo di capire che la comunità scientifica internazionale condannava quasi unanimemente l’esperimento. Quando Amy è venuta al mondo, in una località ignota, l’incauto scienziato era già stato abbandonato al suo destino: il suo laboratorio era stato chiuso, lui licenziato e tenuto sotto sorveglianza. Poi, alla fine del 2019, He verrà condannato a tre anni di carcere per esercizio abusivo della professione medica, cosicché in futuro difficilmente potrà realizzare il progetto di fondare una clinica di fecondazione assistita con annesso editing genetico, come sarebbe stato nelle sue intenzioni.
Gli esperti che hanno lavorato al rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sull’editing del genoma umano hanno chiesto ripetutamente a Pechino di avere accesso alle informazioni raccolte dal comitato cinese incaricato di investigare il caso. Ma la richiesta è caduta nel vuoto, secondo quanto dichiarato da Robin Lovell-Badge, che lavora al Francis Crick Institute di Londra ed è membro del panel ad hoc dell’OMS. Nature Biotechnology, comunque, riferisce che il DNA estratto dal sangue del cordone ombelicale e dal tessuto della placenta è stato sequenziato e analizzato. Le bimbe avrebbero ricevuto un check-up alla nascita, a sei mesi e a un anno di età. Gli esami successivi erano previsti in questi giorni. Probabilmente includono test standard per monitorare la crescita e la salute, tra cui conteggio di globuli rossi e bianchi, emoglobina, piastrine, ematocrito, lipoproteine e marcatori metabolici.
Il piano originale di monitoraggio ideato da He Jiankui dovrebbe, in teoria, proseguire fino ai 18 anni, dopo di che toccherebbe a Lulu, Nana ed Amy dare il proprio consenso. Ma non si sa quando e come verranno messe al corrente del proprio status di primi esseri umani geneticamente modificati prima di nascere, né quali conseguenze psicologiche potrebbe avere questa scoperta. Nel frattempo si prevedono test di funzionalità epatica da eseguire al compimento dei cinque anni, mentre a dieci dovrebbe essere misurato il quoziente intellettivo. Dovrebbero essere effettuati anche i test per l’HIV, perché le bimbe sono figlie di padri sieropositivi e l’editing genetico doveva servire a renderle resistenti a un ipotetico contagio futuro, sabotando il recettore usato dal virus dell’AIDS per entrare nelle cellule. Non è chiaro se il piano stia andando avanti come stabilito, ma i costi degli esami sono coperti da persone vicine a He. Secondo diverse fonti anche le autorità cinesi si sono dimostrate interessate a effettuare una supervisione medica e questa attenzione aggiuntiva avrebbe accresciuto la preoccupazione dei genitori, che non vogliono attirare sospetti sulle bimbe perché temono uno scandalo e il conseguente stigma sociale.
La procedura a cui sono state sottoposte Lulu, Nana ed Amy è la stessa, ma l’editing ha dato nelle tre bimbe risultati differenti. Lulu non dovrebbe essere protetta dal rischio di infezione, perché CRISPR ha eliminato 15 coppie di basi in una copia del gene, ma ha lasciato l’altra intatta. Anche Amy, come Lulu, avrebbe un solo allele editato. Nana, invece, potrebbe essere resistente all’HIV, perché entrambe le copie del gene per il recettore CCR5 risulterebbero alterate, anche se in modo differente (con delle basi in più in una e delle basi in meno nell’altra). Come minimo, dunque, i benefici del trattamento appaiono incerti. Ma cosa possiamo dire del rischio che l’editing abbia colpito fuori bersaglio, magari innescando una proliferazione tumorale?
La mamma delle due gemelline ha revocato il consenso all’amniocentesi, quindi l’unico DNA fetale disponibile per Lulu e Nana è quello recuperato dal sangue materno. Questi genomi sono stati confrontati con quelli di mamma e papà, alla ricerca di eventuali mutazioni pericolose. Inoltre, prima di trasferire gli embrioni in utero, è stata effettuata la diagnosi genetica preimpianto. Ma i pochi dati resi pubblici da He indicano che la modificazione genetica degli embrioni non è avvenuta abbastanza precocemente da essere ereditata uniformemente da tutte le cellule delle bambine. Ebbene, nessuno dei test effettuati consente di stimare i potenziali problemi legati a questo fenomeno detto mosaicismo. E in realtà non esiste alcun metodo che consenta di stimare il tasso di disomogeneità genomica in un individuo quando è ancora in vita. Le analisi su singola cellula possono essere effettuate solo su tessuti facilmente raggiungibili come il sangue. Se si campionano poche cellule, inoltre, può capitare di prendere solo quelle non editate. E pensare che per fare le cose per bene bisognerebbe testare non solo Lulu, Nana ed Amy, ma anche la loro futura prole.
I ricercatori più preoccupati, tra quelli intervistati da Nature Biotechnology, sottolineano che, anche dove ha funzionato, la modificazione della proteina CCR5 non è uguale alla “delta 32”, la delezione presente naturalmente in una minoranza fortunata di individui immuni all’HIV che He avrebbe voluto riprodurre. Non sappiamo ancora se queste forme diversamente alterate possano causare qualche effetto indesiderato. C’è poi il problema delle modificazioni fuori bersaglio, che si verificano quando CRISPR taglia siti diversi da quello prescelto. Non è dato sapere se siano stati riscontrati eventuali edit “off target” nel genoma di Amy. Ma He ha detto di averne trovato uno in una regione intragenica del cromosoma 1 di Lulu, aggiungendo che non dovrebbe avere conseguenze. Ma se ne è stato trovato uno mediante un campionamento causale, è lecito pensare che possano esisterne altri. Si pone in controtendenza il genetista di Harvard George Church, secondo cui il tasso di off target indotti dall’editing è al di sotto del tasso di mutazioni spontanee. Ci vorrebbe una certa dose di sfortuna perché qualche edit fuori bersaglio finisse per interessare una porzione delicata del genoma, ad esempio in corrispondenza di un soppressore tumorale.
Altri timori si concentrano sul rischio di macromutazioni causate da tagli vicino al sito prescelto, e dunque “on target”. Gli embrioni umani, infatti, sembrano particolarmente predisposti a sviluppare nel sito di editing delle lesioni genetiche più o meno estese, innescate dai processi di saldatura che avvengono dopo il taglio. Anche nelle gravidanze naturali esiste un alto tasso di aborti spontanei, prova a rassicurare Church. Ma l’orientamento della comunità scientifica nel suo complesso è all’insegna della prudenza. Mentre l’editing a scopo terapeutico sta dimostrando grandi potenzialità per correggere i difetti genetici delle cellule adulte di individui malati, la storia di Lulu, Nana ed Amy vale come un ammonimento: utilizzare CRISPR sugli embrioni a scopo riproduttivo appare ancora un azzardo con troppe incognite.
Per saperne di più su come funziona il sistema di editing genomico CRISPR, sulla sua scoperta, le sue applicazioni terapeutiche e diagnostiche, le sue promesse e limiti, ascolta il podcast “Reshape - un viaggio nella medicina del futuro” su Spotify (o sulla tua piattaforma preferita) e leggi la storia illustrata.
