Pubblicati i risultati di due studi su terapie sperimentali basate sulla famosa tecnica di editing genomico. Seppur in fase iniziale, convalidano l’approccio e aprono le porte a ulteriori ricerche
Il mese scorso, la biotech Intellia Therapeutics ha diffuso due comunicati stampa che descrivono i risultati raggiunti in due studi clinici – svolti in collaborazione con Regeneron – che riguardano l’angioedema ereditario (HAE) e l’amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR). Protagonista è CRISPR: le terapie sperimentali di editing genomico NTLA-2001, per l’hATTR, e NTLA-2002, per l’HTA, hanno dimostrato risultati positivi pur essendo ancora in fase preliminare. Il prossimo obiettivo è quello di portare la sperimentazione clinica al livello successivo, ampliando il bacino dei pazienti coinvolti e confermando l’efficacia della terapia. Di fondamentale importanza per raggiungere questi risultati è stato lo studio clinico internazionale sull’ATTR pubblicato l’anno scorso sul The New England Journal of Medicine (di cui abbiamo parlato qui).
AMILOIDOSI EREDITARIA DA TRANSTIRETINA E NTLA-2001
L’amiloidosi è un termine che raggruppa un gruppo disparato di patologie caratterizzato dalla deposizione di aggregati di proteine non metabolizzate correttamente dall’organismo. Esistono forme più lievi e altre più gravi. La ATTR ereditaria è una malattia rara, progressiva e fatale, causata da mutazioni nel gene TTR, che portano le cellule del fegato a produrre una versione anomala della proteina transtiretina. Queste proteine non conformi si accumulano sotto forma di amiloidi nell’organismo, causando gravi complicazioni in diversi tessuti, coinvolgendo principalmente cuore, nervi e apparato digerente. Si manifesta prevalentemente come polineuropatia, che può portare a danni ai nervi, o cardiomiopatia, che può portare a insufficienza cardiaca. Alcuni individui privi della mutazione genetica producono proteine non mutate, o wild-type, che però col tempo diventano instabili e si aggregano in depositi amiloidi. Questa condizione, chiamata amiloidosi ATTR “wild-type”, colpisce principalmente il cuore. Si tratta quindi di una malattia complessa ed è innegabile la necessità di ulteriori opzioni terapeutiche, con l’obiettivo di trovarne una risolutiva.
Il 16 settembre sono stati annunciati i risultati positivi di uno studio clinico di Fase I in corso su NTLA-2001, terapia sperimentale in cui CRISPR viene somministrata in vivo al paziente come trattamento one-shot per l’hATTR. Nanoparticelle lipidiche vengono utilizzate per distribuire al fegato il sistema di editing genomico che, oltre all’RNA guida - che conduce CRISPR nel posto giusto - trasporta un RNA messaggero che serve a produrre in loco l’enzima Cas9, che esegue la modifica sul DNA.
Il trial clinico ha lo scopo di valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacodinamica della terapia in 74 pazienti con amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia e con amiloidosi ereditaria da transtiretina con cardiomiopatia o cardiomiopatia “wild-type”. I dati provvisori riguardano 12 pazienti adulti affetti da ATTR con cardiomiopatia, a cui sono state somministrate per via endovenosa dosi crescenti di NTLA-2001, in modo da valutarne gli effetti dose-correlati. I risultati indicano riduzioni della concentrazione sierica di transtiretina, mantenute per il periodo di osservazione e con un periodo di follow-up che andava da due a sei mesi. Questi dati supportano il potenziale di NTLA-2001 come trattamento one-shot per l'inattivazione permanente del gene TTR e la riduzione della proteina che causa la malattia.
I risultati preliminari relativi all’amiloidosi ereditaria da transtiretina erano già stati annunciati ad inizio dell’anno e presentati a giugno 2022 all'European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress™ 2022. I risultati comprendono i dati di follow-up di 15 pazienti affetti da questa forma di amiloidosi e trattati con dosi crescenti di farmaco. Anche in questo caso, NTLA-2001 si è dimostrato un potenziale trattamento one-shot per inattivare il gene TTR e ridurre la proteina difettosa. In generale, il farmaco è stato ben tollerato durante i periodi follow-up e gli eventi avversi sono stati quasi sempre di lieve entità.
ANGIOEDEMA EREDITARIO E NTLA-2002
L’angioedema ereditario (HAE) è una malattia genetica rara caratterizzata da attacchi infiammatori gravi, ricorrenti e imprevedibili in vari organi e tessuti del corpo, che possono essere dolorosi, debilitanti e pericolosi per la vita. I gonfiori (edemi) colpiscono la cute, le mucose e gli organi interni e, purtroppo, è spesso difficile da diagnosticare. Le attuali opzioni terapeutiche includono terapie che durano tutta la vita, ma che non eliminano del tutto il rischio di presentare questa sintomatologia.
A metà settembre, assieme ai risultati preliminari per l’amiloidosi, sono stati annunciati anche i dati clinici preliminari relativi alla seconda terapia sperimentale basata su CRISPR che fa parte della pipeline dell’azienda statunitense. NTL-2002 è il primo trattamento sperimentale one-shot in fase di sperimentazione clinica con l’obiettivo di ridurre in modo stabile l'attività dell’enzima callicreina e di prevenire gli attacchi infiammatori nelle persone affette da angioedema ereditario. Nello specifico, il sistema di editing è progettato per inattivare il gene KLKB1, che codifica per la prekallikreina, la proteina precursore della callicreina. L'attività incontrollata della callicreina è responsabile della sovrapproduzione di bradichinina, che porta agli attacchi di gonfiore ricorrenti, debilitanti e potenzialmente fatali che si verificano nelle persone affette da HAE. Anche in questo caso la piattaforma usata è la stessa e utilizza nanoparticelle lipidiche, somministrate tramite infusione endovenosa.
Lo studio clinico multicentrico di Fase I/II in corso sta valutando la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di NTL-2002 in pazienti adulti con HAE di tipo I o II. È previsto l’arruolamento di 55 partecipanti, in cui verrà misurato il livello plasmatico di callicreina e il tasso di attacchi infiammatori per definire al meglio la dose utile da somministrare. I risultati preliminari, ottenuti valutando 6 pazienti, sono stati buoni e i follow-up a 8 e 16 settimane li hanno confermati. Inoltre, il farmaco sperimentale è stato generalmente ben tollerato a entrambe le dosi testate e una terza dose verrà analizzata nella prossima fase dello studio.
Intellia e Regeneron stanno quindi collaborando per far progredire l’applicazione potenzialmente innovativa di CRISPR in vivo per queste due patologie. Ma migliorare le piattaforme di editing genomico potrebbe un giorno permettere di ampliare il bacino di patologie trattate, aiutando così i pazienti con malattie genetiche difficili da trattare o senza alternative terapeutiche.
