Semaforo verde negli Stati Uniti per l’avvio di uno studio clinico di Fase III con una terapia basata sul sistema di editing genomico in vivo per l’amiloidosi ereditaria da transtiretina
CRISPR inizia a fare capolino nelle fasi avanzate dei trial clinici: l’ente regolatorio statunitense (Food and Drug Administration, FDA) ha autorizzato l’avvio di un trial di Fase III per valutare la terapia sperimentale NTLA-2001 come trattamento “one-shot” per l’amiloidosi ereditaria da transtiretina con cardiomiopatia. Si tratta di una terapia a base di CRISPR, che viene somministrata in vivo al paziente e che utilizza le nanoparticelle lipidiche per distribuire alle cellule del fegato il sistema di editing genomico. L’azienda produttrice, Intellia Therapeutics, lavora molto su questo fronte (ne abbiamo parlato qui): NTLA-2001 è stato infatti il suo primo candidato terapeutico basato su CRISPR in fase di sperimentazione, ma un altro – NTLA-2002, per il trattamento dell’angioedema ereditario - è attualmente in Fase I/II.
L’amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR) è una malattia rara, progressiva e fatale che rientra nel gruppo delle amiloidosi, patologie caratterizzate dalla deposizione di aggregati di proteine non metabolizzate correttamente dall’organismo. È causata da mutazioni nel gene TTR e, proprio a causa degli amiloidi (così sono chiamati gli accumuli di proteine), provoca gravi complicazioni che interessano principalmente cuore, nervi e apparato digerente.
La terapia NTLA-2001 è stata ideata per avere un effetto sulle cellule del fegato: le nanoparticelle lipidiche trasportano il sistema di editing fino a destinazione dove esegue la modifica sul DNA, con l’obiettivo di inattivare il gene direttamente nelle cellule e indurre la riduzione della concentrazione sierica di transtiretina. Si tratta del primo trattamento a base di CRISPR che viene somministrato per via sistemica, attraverso una vena, e che non richiede il prelievo di cellule dal corpo per modificarle in laboratorio, per poi reinfonderle nel paziente (tecnica ex vivo), come avviene per molte terapie geniche oggi approvate o in sperimentazione.
I dati preclinici e clinici hanno mostrato una riduzione della transtiretina nei pazienti che hanno ricevuto la terapia, supportando il proseguimento degli studi. Ad esempio, lo studio globale di Fase I – ancora attivo, con conclusione prevista per il 2026 - è uno studio in aperto, multicentrico, diviso in due parti. Infatti, è condotto per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di NTLA-2001 in partecipanti con amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia (ATTRv-PN) e partecipanti con amiloidosi ereditaria da transtiretina con cardiomiopatia (ATTRv-CM) o cardiomiopatia wild-type (ATTRwt-CM). A seconda del gruppo di pazienti – con ATTRv-PN o ATTRv-CM/ATTRwt-CM – sono previste delle specifiche diverse nella progettazione del trial clinico, ma a tutti i pazienti coinvolti verrà offerta la possibilità di partecipare a uno studio di follow-up per monitorare la sicurezza a lungo termine.
Stando al recente comunicato stampa di Intellia Therapeutics, lo studio clinico di Fase III che vede come protagonista NTLA-2001 - trattamento sperimentale che Intellia sta sviluppando grazie alla collaborazione con l’azienda Regeneron – dovrebbe partire entro la fine dell’anno. Grazie ai risultati raggiunti nelle precedenti fasi di sperimentazione (di cui abbiamo parlato qui e qui), la Food and Drug Administration ha approvato l’inclusione degli Stati Uniti nella sperimentazione. Infatti, la Fase I coinvolge siti in Europa e in Nuova Zelanda.
"L'approvazione da parte della FDA della domanda IND di NTLA-2001 ci consente di avviare uno studio di Fase III negli Stati Uniti, segnando il primo candidato in vivo basato su CRISPR ad iniziare uno sviluppo clinico in fase avanzata. Questo è un altro importante passo avanti per Intellia e per il nostro collaboratore, Regeneron, nel tentativo di stabilire un nuovo standard di cura per il trattamento dell'amiloidosi ATTR", ha dichiarato il presidente e amministratore delegato di Intellia John Leonard. "Siamo entusiasti di far progredire ulteriormente NTLA-2001 e la nostra pipeline di terapie sperimentali di editing genico, mentre ci avviamo verso una nuova era della medicina”.
